今天跟大家分享的是一月份发表在NATURE COMMUNICATIONS（IF：11.878）杂志上的一篇文章Immune-mediated genetic pathways resulting in pulmonary function impairment increase lung cancer susceptibility导致肺功能受损的免疫介导遗传通路提高肺癌易感性肺功能受损通常是由吸烟引起的，因此难以区分其在肺癌易感性中的作用。在研究中，这些表型的共同遗传基础表明，肺癌与一秒钟内最大呼气量（FEV1）减少以及FEV1与最大肺活量（FVC）之比在遗传上相关，孟德尔随机分析表明，降低FEV1会增加鳞状细胞癌的风险，而降低FEV1 / FVC会增加不吸烟者腺癌和肺癌风险，这些发现说明了肺损伤在肺癌病因中的作用。整合分析显示，包括73种新变体在内的肺功能工具会影响肺组织基因表达并显示了免疫相关通路介导肺癌发生的影响。 结果一、遗传力和遗传相关性表1给出了使用LD评分基于阵列或狭义遗传力的所有肺癌表型估计值，该评分基于UKB队列的GWAS汇总统计数据。

 表1 FEV1、FVC和FEV1 / FVC基于阵列的遗传力 通过功能注释对遗传力进行划分，可确定多个类别的大量且统计上显著的富集（）。

 每个肺功能表型的基于阵列的遗传力的功能划分 在流行病学研究中，观察到肺表型与人体和吸烟特征之间存在显著的遗传相关性，反映了表型相关性（）。FEV1和FVC与身高之间存在较大的正相关，过度肥胖与FEV1，FVC呈负相关，吸烟状态与所有肺功能表型显著相关，吸烟者的吸烟年数和肺功能受损也与FEV1，FVC和FEV1 / FVC显著遗传相关。作为阳性对照，验证了FEV1和FVC彼此之间以及与FEV1 / FVC之间存在遗传相关性。

 肺功能表型与人体和吸烟表型之间的遗传相关性 肺功能表型与肺癌之间的遗传相关性如所示。FEV1受损与整体肺癌，鳞状细胞癌和吸烟者肺癌呈正相关，腺癌组织学的遗传相关性减弱，不吸烟者的遗传相关性减弱。对于FVC有相似的关联。除从未吸烟者外，FEV1 / FVC降低与所有肺癌亚组均呈正相关。研究这些遗传相关功能基础发现了三个功能类别，这些功能类别显著富集于肺癌，所有这些类别的肺部特征也明显富集。

肺功能表型与肺癌亚型的遗传相关性 二、用于工具开发的全基因组关联分析根据UK Biobank中GWAS的结果，确定独立的FEV1、FVC和FEV1 / FVC工具。将这些变异应用于肺癌OncoArray数据集并对不可用的变体选择LD替代，最后一组共601个工具。在UKB复制样本中估计了工具引起的性状变异的比例，基于这一人群的独立GWAS，开发了专门针对永不吸烟者的工具。去除肺表型和跨三个特征的LD-过滤之间的重叠工具后，601个变体中的447个与FEV1，FVC或FEV1 / FVC中的至少一个相关。通过对这些指数变异进行聚类，基于UK Biobank和SpiroMeta的分析，将这447个独立变异与最近报道的279个肺功能变异进行比较。 三、孟德尔随机化通过将UK Biobank中开发的遗传工具应用于OncoArray肺癌数据集，调查肺功能受损的关联。初步分析基于最大似然（ML）和逆方差加权（IVW）乘法随机效应估计量，使用加权中位数（WM）和鲁棒调整的分布得分（RAPS）估计量进行敏感性分析。遗传预测的FEV1减少与肺癌整体和鳞癌风险增加显著相关，而与腺癌无关（）。降低FVC的遗传易感性与鳞状癌的风险不一致，在去除异常值后，效果减弱并且更加相似，遗传预测的FEV1 / FVC降低与某些模型中的肺癌风险升高相关。在除去造成明显异质性的异常值后，与腺癌的关联性增强，而与肺癌和鳞状癌的关联性减弱。 

孟德尔随机化（MR）估计肺功能受损对肺癌风险的几率（OR）和95％置信区间 对专门针对该人群开发的遗传工具进行研究，从不吸烟者中检查了患癌症的风险（）。从基因上预测，不吸烟的人FEV1和FVC的1-SD下降与肺癌风险无关。但是，FEV1 / FVC降低会使风险增加。对FEV1 / FVC工具进行敏感性分析得出的估计值减弱，但证实了FEV1 / FVC降低对肺癌风险的影响。使用MR估计值评估吸烟者肺功能受损对肺癌风险的影响，尽管与未吸烟者相比，样本量更大，但遗传预测的FEV1 / FVC降低与肺癌风险微弱且不一致，FEV1和FVC受损的遗传易感性似乎没有增加的风险。

 不吸烟者FEV1 / FVC和肺癌的孟德尔随机（MR）结果散点图 MR Steiger test用于确定相关性，并确认肺功能的工具影响肺癌的易感性，证明没有任何遗传手段与尼古丁依赖表型有关。鉴于观察到的肺表型与吸烟和肥胖的遗传相关性，进行了多次敏感性分析，以进一步解决这些表型可能引起的混淆。通过结合针对BMI33和吸烟行为的遗传工具，使用多变量MR（MVMR）进一步研究鳞癌和FEV1，以评估FEV1对鳞癌风险的直接影响。在去除变异后，重复MR分析，并确认结果对于FEV1和鳞状细胞癌以及FEV1 / FVC和腺癌仍然有效。最后确定FEV1和FEV1 / FVC遗传工具与COPD之间的关联，FEV1 / FVC的所有工具均与COPD相关联。使用工具与COPD log（OR）之间的估计关联权重，观察到肺腺癌的风险适度增加，这与基于针对连续FEV1 / FVC表型开发的工具的发现相符。 四、肺功能工具的功能表征为了深入了解介导肺功能受损对肺癌风险影响的生物学机制，对每种肺表型的遗传工具相关功能进行了分析，确定了185个具有统计学意义的顺式eQTL。根据Laval生物库中肺组织基因表达数据，在FEV1和FEV1 / FVC的遗传工具中检测101种基因。七个基因的预测表达与肺癌风险显著相关：SECISBP2L，HLA-L，DISP2，MAPT，KANSL1-AS1，LRRC37A4P和PLEKHM1。根据Human Plasma Proteome Atlas 数据，共有70种肺功能工具被定位到影响64种不同蛋白质血浆水平的全基因组重要蛋白质定量特征位点（pQTL），这些pQTL靶标中的许多都参与免疫和炎症反应的调节。接下来使用Reactome数据库的通路分析肺功能工具所在的基因。仅在未吸烟者中观察到FEV1 / FVC工具的显著富集，参与适应性免疫和细胞因子信号传导有关的通路较多，这些发现与免疫相关的pQTL关联的优势一致。检查FEV1和FEV1 / FVC的所有工具后，发现ImmuneSigDB的6个免疫学特征明显过高，包括与宿主对感染和免疫反应有关的通路。 总结在这项研究中，通过在UK Biobank队列中进行全基因组关联分析来鉴定三种肺表型的遗传决定因素FEV1、FVC、FEV1/FVC，全面评估了肺功能受损和肺癌风险的共同遗传基础，研究了肺功能表型与肺癌之间的遗传相关性，然后使用孟德尔随机化（MR）来测试肺功能受损的相关性，根据pQTL研究结果和先前的报道，肺功能的多种遗传决定因素处于包含可药物治疗靶标的通路中，这可能为化学性预防或具有阻塞性肺病因肺癌的靶向治疗开辟新途径。  欢迎关注转录组 | 甲基化 | 重测序 | 单细胞 | m6A|多组学  cytoscape | limma | WGCNA |水熊虫传奇|linux电泳 | PCR | 测序简史 | 核型 | NIPT | 基础实验 基因| 2019-nCoV | 富集分析 | 联合分析 |微环境 瘟疫追凶| 思路汇总| 学者| 科研 | 撤稿 | 读博|基因