嗨，大家好！今天要给大家介绍的文章题目是Observational and genetic associations between cardiorespiratory fitness and cancer: a UK Biobank and international consortia study，是一篇今年12月发表在British Journal of Cancer(if：8.8)杂志上的文章，作者来自美国国立卫生研究院国家癌症研究所癌症流行病学和遗传学部。本研究利用公共数据库使用双样本MR分析评估测量心肺适能水平与常见癌症(肺癌、结肠癌、直肠癌、子宫内膜癌、女性乳腺癌和前列腺癌)风险之间的关联。快来一起看看吧！

背景

心肺适能(后简称“适能”)描述了在长时间体力活动期间循环和呼吸系统向骨骼肌供应氧气的能力。较高的适能水平与良好的心脏代谢健康相关，包括较低的内脏脂肪组织、炎症和胰岛素敏感性，因此可能降低癌症的风险。观察性流行病学研究的局限性包括残留混淆和反向因果关系的可能性。由于生殖系基因变异在受孕时是固定的和随机分配的，这种技术可能不太可能受到偏见和混杂因素(如临床前疾病和吸烟史)的影响。故本文使用孟德尔随机化(MR)以生殖系遗传变异作为生物学性状的代理来产生工具变量并估计其与疾病风险的关联。

结果

1.观察性研究

在11年间共随访了1586例前列腺癌、1093例乳腺癌、811例结直肠癌、480例肺癌、184例子宫内膜癌和136例卵巢癌患者。与女性相比，男性的适能水平更高，处于中等和较高适能水平的人比处于较低适能水平的人在肥胖、社会经济地位和心脏代谢健康方面的指标更好。观测分析结果如所示。在未调整BMI的分析中，适能水平每增加3.5ml O2·min−1·kg−1总体重(相当于1个代谢当量[MET])，子宫内膜癌发病率降低19%，结直肠癌发病率降低6%，乳腺癌发病率降低4%。BMI调整后，相关性减弱，但方向上保持一致。当检测到关联时，关系通常呈线性，但在适合度分布的尾部，某些癌症存在不确定性。当适合度以每公斤无脂肪质量表示时，与癌症的关联不显著。

有证据表明，适能状况与结直肠癌的性别关联存在异质性，该关系在男性中呈负相关，在女性中为零()。

2.孟德尔随机分析

较高的遗传预测健康水平与较低的乳腺癌风险相关，包括ER+和ER-亚型，但与任何其他癌症部位无显著相关性()。按性别和部位分层后，也没有证据表明与结直肠癌相关。每种癌症部位的SNP MR估计值存在显著异质性、侵袭性前列腺癌和肾癌的相关性除外。

在MR敏感性分析中，与原始MR分析相比，适能与乳腺癌之间的关系方向一致。使用加权中位数方法，有证据表明适能与肺癌之间呈负相关，与胰腺癌呈正相关。径向图也没有显示异常值对MR结果的任何强烈影响。有证据表明测量误差中等，表明Egger结果的可靠性降低，因此此处没有纳入Egger估计值。使用PhenoScanner，742个性状与适能的SNP相关联，特别是脉冲速率。

双向MR分析表明，基因检测脂肪量与适能呈强烈的负相关，但与脂肪质量呈较弱的负相关。在多变量MR分析中，在调整脂肪量和身高后，与乳腺癌的相关性减弱。而与肺癌的相关性具有统计学意义，但对于从不吸烟的人仍然无效。

讨论

本研究采用观察和MR两种方法来研究心肺适能与癌症风险之间的关系，首次提供了较高的适能水平可以降低乳腺癌风险的证据。仅在观察性分析中，本文报告了VO2max与总体重与结直肠癌和子宫内膜癌风险之间的负相关关系。然而，在考虑肥胖因素后，其与所有三个癌症部位的关联都减弱了。癌症与VO2max与无脂质量之间的观察性关联无统计学意义。

先前的观察性分析报告了适能与结直肠癌和肺癌之间的负相关。作者没有观察到与肺癌的关联，并且在考虑BMI后，VO2max与总体重的负相关关系与结直肠癌的关系减弱。由于总体抽样、适应度评估和适应度估计方法的差异，本研究的结果可能与之前的研究有所不同。例如，由于负重和运动伪影的差异，基于循环测功器的健身估计可能与基于跑步机的健身估计不同。英国生物银行(UK Biobank)的体能测试强度也相对较低，这使得更多的参与者能够接受评估。因此，本研究的分析可能比之前使用更激烈测试的研究更能体现低适能个体的多样性。先前使用UK Biobank数据的估计随访时间较短(中位5年)，并且使用的运动测试数据较少，这将降低风险估计的准确性。

先前基于多达5个SNP的MR研究报道了遗传预测的身体活动水平与乳腺癌、结直肠癌和侵袭性前列腺癌风险之间的负相关。然而，目前的估计表明，GWAS显著多态性解释了表型体力活动的非常有限的比例。少量的SNP增加了检测值内可能无效变异的影响，并且检测值与BMI具有双向关联。适能是一种反映遗传和身体活动行为输入的特征。本研究中使用的适能遗传工具可能包括过去和现在的水平以及参加体育活动的能力。该工具解释了1.2%的观察到的适能水平变化，提高了风险估计的可靠性。未来研究不同基因适应度组成部分的相对重要性的工作可能有助于澄清本研究报告的适应度与结直肠癌和侵袭性前列腺癌风险之间的零关系是表明身体活动行为的相对重要性更高，还是部分反映了上面讨论的方法局限性。

肥胖在适能中的作用是复杂的，还没有被完全理解。高脂肪与身体机能受损有关，与肌肉摄氧量减少、心脏效率降低、神经肌肉功能障碍和癌症风险增加有关。高水平的身体活动对于维持体重和增强适能非常重要，而高水平的适能可能会减少肥胖对心脏代谢的一些有害影响。由于VO2maxtbm与体型和肥胖呈强烈的负相关关系，因此，通过缩放得出的健康与癌症之间的关联差异可能是由适能的不同组成部分驱动的。然而，肥胖、适能和癌症之间复杂的相互作用可能意味着，在心肺适能模型中考虑肥胖可能会导致风险估计的过度调整，但这些关系很难理清。适能与全因、癌症和心血管死亡结果之间的关系有更强的证据表明与肥胖相关的独立性。未来更长时间的随访将提高通过BMI分类调查是否存在不同风险关联的能力。

总之，本研究提供的证据表明，较高的适能水平可以降低患子宫内膜癌、结直肠癌和乳腺癌的风险。肥胖在健康与癌症风险之间的中介作用尚不完全清楚，需要进一步的研究来探索这种复杂的关系。为了增强体质，包括通过改变身体组成，可能是降低某些癌症部位风险的有效策略。

小结

本研究通过对大规模的公共数据库进行挖掘后使用观察性分析和MR分析研究了心肺适能水平与常见癌症风险之间的关联，发现较高的适能水平可以降低患子宫内膜癌、结直肠癌和乳腺癌的风险。本研究首次使用遗传预测来评估适能与癌症风险之间可能的因果关系，并挖掘了目前最大的可测量心肺适能的样本UK Biobank，最大限度地评估各种癌症部位之间的关联。最后仅仅依靠少量的图表就将适能与癌症的风险关系展现了出来，快来一起学习吧！