哈喽早上好，今天小编和大家分享的文章题目是“血浆蛋白和2型糖尿病、糖尿病并发症的发生：全蛋白质组的孟德尔随机化和共定位分析”，是近期发表在《Cell Reports Medicine》（IF：14.3）杂志上，本文逻辑清晰，思路新颖，和我一起来学习吧！！

Plasma proteins and onset of type 2 diabetes and diabetic complications: Proteome-wide Mendelian randomization and colocalization analyses

摘要

2型糖尿病（T2D）影响着全球十分之一的成年人。这一数字预计在未来几十年将继续增加，尤其是在低收入和中等收入国家，这将给医疗系统和整个社会造成沉重负担。人们从不同的角度进行了研究，以了解T2D从而更好地预防和管理疾病。以人群为基础的研究和临床研究表明，肥胖、缺乏运动、久坐不动的生活方式、吸烟和不健康的饮食是糖尿病的主要危险因素。为了加深对遗传的理解，进行了几项大规模的全基因组关联研究（GWAS）来破译2型糖尿病的遗传结构，并鉴定了300多个基因座。随着血清蛋白高通量检测和定量技术的发展，越来越多的研究也探讨了该蛋白与T2D的关系，旨在揭示分子病理基础。

一项基于人群的研究发现，在发现和重复研究中，有24种血浆蛋白与T2D一致相关；然而，只有3种蛋白质被发现与T2D的发生相关。另一项更大样本量的研究在19年的随访后发现了47种与T2D相关的蛋白质。尽管如此，孟德尔随机化（MR）分析仅证实了3种关联。这些发现可能表明，对T2D的蛋白质组学研究的观察性研究容易受到反向因果关系的影响，并且考虑到影响蛋白质组学特征的因素尚未确定，也存在混淆。

本文进行了全蛋白质组的MR和共定位分析，揭示血液蛋白与T2D和糖尿病并发症的风险之间的关系。下载了54,306名UK Biobank和35,559名Icelanders血浆蛋白组的遗传数据。从DIAGRAM(DIAbetes Genetics Replication和 Meta-analysis consortium) 联盟（74124例）和FinnGen（33043例）下载T2D的汇总数据。并从FinnGen及相关研究中获得10例糖尿病并发症的数据。在1886种蛋白质中，有47种血浆蛋白的基因预测水平与T2D相关，其中11个蛋白共定位，有17种蛋白质与至少一种糖尿病并发症相关，尽管少数有共定位支持。HLA-DRA、AGER、HSPA1A和HSPA1B与大多数微血管并发症相关。本研究揭示了T2D发病和糖尿病并发症的因果蛋白，从而提高了对分子病因学的认识和治疗方法的发展。

结果

该研究设计的概述如所示。在去除T2D数据中没有相关SNP的血浆蛋白用FinnGen中的代理SNP进行补缺后，剩余的1797个蛋白质（DIAbetes Genetics Replication和 Meta-analysis consortium），FinnGen R8研究中的1835个蛋白质，以及联合分析中的1885个蛋白质。

1.血浆蛋白与T2D之间的关系

显示了T2D分析的结果总结。在对两个结果数据的联合分析中，经过Bonferroni校正后，47种蛋白的基因预测水平与T2D的风险显著相关（A）。基因预测蛋白每增加一个SD，T2D的OR风险比从热休克 70 kDa 蛋白 1B 的 0.38 至葡萄糖激酶调节蛋白 (GCKR) 的 2.08 不等（B）。除热休克70 kDa蛋白1A外，所有蛋白的发现和重复研究之间的关联在方向上是一致的。在已确定的关联中，在两个结果数据集中都测量了8种蛋白质，并且通常显示出与T2D有一致的关联。

在MR分析鉴定出的和T2D相关的47个蛋白质中，有9个蛋白共定位（C），其中包括GCKR、组织血型ABO系统转移酶（ABO）、刺猬相互作用蛋白、磷酸葡萄糖化酶1（PGM1）、丝裂原活化蛋白激酶8（MAPK8）、金属磷酸酯酶结构域蛋白2（MPPED2）、3-羟基异丁基辅酶a水解酶、线粒体、谷胱甘肽S-转移酶A1（GSTA1）和ERO1样蛋白beta，3个蛋白共定位（C）。单效应总和（SuSiE）还发现了精氨酸酶1（ARG1）和tRNA鸟苷转移酶（THG1L）关联之间共定位（C）。

2. 糖尿病相关蛋白的功能和网络预测

已识别出的糖尿病相关蛋白网络，特别是共表达和物理相互作用（附）。这些蛋白的顺式基因富集在许多通路上，包括蛋白质折叠和分解代谢、对温度刺激/热的响应、内在的凋亡信号通路和对氧化应激的响应。

3. 对T2D和识别出来的47种蛋白质进行了反向MR分析

Bonferroni多重检测校正后，T2D的遗传易感性与6种血液蛋白（THG1L、性激素结合球蛋白[SHG]、抑制素βBchain、糜蛋白酶原B2、主要组织相容性复合体I类多肽相关序列B（MICB）和HIBCH）的水平有关。

4. 糖尿病相关蛋白与体重指数之间的关系

在47种糖尿病相关蛋白中，有18种蛋白与在GIANT或UK Biobank中体重指数（BMI）相关。这两种来源之间的关联总体上是一致的，每增加一个SD，BMI的变化范围从线粒体肽蛋氨酸亚胺还原酶为0.29至GCKR为0.12。two-stage network MR确定了由BMI介导的从蛋白到T2D的通路。BMI的介导作用从GCKR-糖尿病相关的15.8%到缺氧上调蛋白1-糖尿病相关的60.6%，主要是因为这些蛋白的高度共表达。

5. 糖尿病相关蛋白与糖尿病并发症之间的关系

显示了47种糖尿病相关血浆蛋白与糖尿病主要并发症相关的分析结果。在对多次测试进行调整后，MR分析发现17种蛋白质的基因预测水平与至少一种糖尿病并发症相关（A-3B）。蛋白质与糖尿病的关联方向与蛋白质与糖尿病并发症的一致（A），但PGM1的基因预测水平与T2D呈负相关，但与糖尿病酮症酸中毒呈正相关（A）。糖尿病相关蛋白更有可能与急性和慢性微血管并发症相关，而不是大血管并发症（A）。其中四种蛋白包括人类白细胞抗原II类组织相容性抗原、DR alpha链、晚期糖基化终产物特异性受体（AGER）、HSPA1A和HSPA1B与大多数研究的糖尿病并发症方向一致相关（B）。其他蛋白质的基因预测水平与任何已研究的糖尿病并发症都无关。上述MR关联分析在传统和SuSiE共定位分析结果显著（C）。MANSC结构域含蛋白4（MANSC4）与糖尿病酮症酸中毒、糖尿病低血糖和糖尿病视网膜病变有中度到强的共定位支持。PGM1适度支持与糖尿病酮症酸中毒共定位，PTPN9与糖尿病黄斑病变共定位。

小结

MR分析被用来筛选疾病相关的生物标志物或药物，研究两种疾病之间的联系。总而言之MR分析无论是在生信还是在临床上都被广泛应用。本文通过MR研究了T2D和血浆蛋白之间的因果关系，还研究了血浆蛋白的糖尿病并发症之间的联系。

本文MR研究检测了1885种血浆蛋白与T2D风险的关系，并结合共定位分析。发现了47种与T2D有潜在因果关系的血浆蛋白，其中11种蛋白共定位。这些蛋白富集在许多通路中，包括蛋白质折叠和分解代谢、对温度刺激/热的响应、内在的凋亡信号通路和对氧化应激的响应。其中一些蛋白与BMI相关的方向与糖尿病一致，two-stage network MR表明BMI在这些蛋白-蛋白关联中起部分中介作用。随后的分析揭示了17种糖尿病相关蛋白在糖尿病并发症中的作用。与大血管并发症相比，这些糖尿病相关蛋白更有可能与微血管并发症相关。该分析进一步发现了四种蛋白（即HLA-DRA、AGER、HSPA1A和HSPA1B）对急性和慢性微血管并发症的普遍作用。