如今研究已经发现，肿瘤微环境(Tumor microenvironment, TME)中除癌细胞外，还包含免疫细胞、基质细胞、上皮细胞等多种非癌细胞，这些细胞也会广泛参与肿瘤的发生、并影响癌症的预后及免疫治疗应答。此外，研究也发现肿瘤微环境中细胞之间的相互作用能够形成独特的生长环境，维持肿瘤生长并引起肿瘤细胞的免疫逃逸。因此小编今天给大家分享一篇今年三月发表在BRIEFINGS IN BIOINFORMATICS (IF:13.994)杂志上的文章，该文章基于细胞交互网络提出了一种新的算法iATMEcell，该算法能够识别与感兴趣的生物学结果相关的异常TME细胞。文章内容简洁明了，逻辑清晰，是一篇十分具有参考意义的泛癌免疫预后纯生信分析文章。

iATMEcell: identification of abnormal tumor microenvironment cells to predict the clinical outcomes in cancer based on cell-cell crosstalk network

iATMEcell:基于细胞互作网络识别异常肿瘤微环境细胞来预测癌症临床结局

一．文章摘要

该研究首先手动收集先前研究报道的TME细胞，并获得相应的基因特征。然后，作者基于特定的癌症组织转录组数据构建了加权细胞互作网络，其中细胞之间的权重反映了它们的生物功能相似性和共享基因特征的转录失调活性。最后，研究使用网络传播算法识别显著失调的TME细胞。研究进一步发现iATMEcell可以识别与患者生存和免疫治疗应答相关的显著异常细胞。研究将iATMEcell应用到泛癌也发现四种异常免疫细胞在多种癌症的预后中发挥重要作用。总之，该研究证明iATMEcell可以基于细胞交互网络识别潜在的异常TME细胞，从而有助于理解TME细胞在癌症中的作用。

二．文章的主要内容及结果

1. 识别BLCA中异常的TME细胞

研究首先介绍了BLCA中识别的异常TME细胞，主要流程如所示。该研究开发了算法iATMEcell能够基于组织转录数据的加权细胞互作网络来识别异常的TME细胞。研究首先将iATMEcell应用到TCGA-BLCA数据集识别出5种显著的异常TME细胞(表1)，其中包括NK细胞、CD8+效应记忆T细胞、单核细胞、γδ T细胞及M1巨噬细胞。

2. 基于异常细胞的预后模型构建

这一部分作者为了研究NK细胞在BLCA中的预后作用，基于NK细胞的特征基因进行了生存分析。作者基于先前报道获得的195个NK细胞特征基因，进行单因素Cox和LASSO回归分析，由此获得23个关键基因(A)，其中14个为预后保护因素，9个是风险因素(B)。接着研究将这些基因结合LASSO回归系数构建基于NK细胞的基因风险评分模型，并根据风险评分中位数将BLCA患者分为高风险组和低风险组，Kaplan-Meier生存曲线显示低风险组患者的OS明显长于高风险组(C)。此外，这些基因的表达值在高低风险组之间存在显著差异(D)。接下来研究采用随时间变化的ROC曲线来评估风险模型的预后能力(E)。最后研究使用xCell方法比较NK细胞浸润的丰度，发现高风险组样本的NK细胞浸润丰度明显低于低风险组样本(F)。此外，研究通过多因素Cox回归分析发现，在矫正年龄、性别、TMB和T分期后，风险评分是一个独立的预后因素(表2)。

接下来研究为了探索NK细胞可能诱导的生物学功能进行了GSEA分析(A)，结果发现细胞外基质(ECM)及受体相互作用等主要富集于高风险组，抗原加工和递呈等信号通路等主要富集于低风险组(B)。研究通过比较免疫检查点基因(ICGs)在高低组之间的表达分布，也发现CD96、PDCD1、CTLA4和PDCD1LG2 4种ICGs的表达存在显著差异。其中，CD96、PDCD1和CTLA4在低风险组的表达高于高风险组，而PDCD1LG2的表达值则相反(C)。

3. IMvigor210队列中异常细胞预后模型的验证

这一部分研究对基于TCGA-BLCA构建的基于NK细胞的风险评分模型进行了验证。研究纳入了IMvigor210队列，其中包括298名接受抗PD- L1治疗的BLCA患者，接着研究将风险评分应用到IMvigor210队列，并根据中位风险评分将患者分为高风险组和低风险组。Kaplan-Meier生存曲线分析显示，与高风险组相比，低风险组的OS明显更好(A)。这些基因表达的热图在高风险组和低风险组之间存在显著差异(B)，这与TCGA-BLCA数据集的结果一致。此外，基于IMvigor210队列风险评分的散点图显示，高风险组患者的风险评分高于低风险组患者(C)，且与训练集的趋势相同，高风险组样本的NK细胞浸润丰度明显低于低风险组样本(D)。研究进一步发现低风险组的应答率明显高于高风险组(E)，且对免疫治疗应答良好的患者生存时间更长(F)。此外，经多因素Cox回归分析后风险评分也被认为是独立预后因素(表3)。此外，研究也基于显著异常的细胞构建了综合风险评分模型，并进行了验证，结果也发现显著异常的细胞可能共同影响癌症的发展。

4. 多种癌症类型中异常TME细胞的识别

文章最后一部分对TME细胞在不同癌症中的作用进行了研究。研究从TCGA中收集了10种被提出适合免疫治疗的癌症类型，并将iATMEcell方法分别应用于这些癌症类型中，以识别不同癌症类型中的异常细胞。结果研究识别出了在至少9种癌症类型中都有的5种TME细胞(A)。此外，在每种癌症类型中，作者分别构建了共有免疫细胞的风险评分模型，并通过单因素Cox回归分析发现5种共有细胞的风险评分模型与相应癌症类型的患者生存相关(B,C)。因此，这些共有异常免疫细胞为了解TME的机制提供了新的研究方向，并突出了靶向这些细胞的抗癌药物的再利用潜力。

到这里这篇文章的主要内容就介绍完了，作者聚焦于免疫微环境中细胞与细胞之间的相互作用，开发出了一个能识别异常细胞的方法，并将该方法应用到多种癌症中，从而识别出异常细胞，并基于这些细胞的特征基因构建了预后模型。小编认为文章的亮点在于构建细胞互作网络识别异常细胞类型，后续就是我们熟悉的常规预后分析了，也就是说选好一个合适的切入点，对于生信分析至关重要，因此这篇文章的思路及方法小伙伴们可以参考学习一下。