13+高分文章：分析12种细胞死亡模式预测TNBC患者术后的预后和药物敏感性

哈喽，大家好，关于三阴性乳腺癌(TNBC)大家一定都熟悉，而TNBC患者术后进展和化疗耐药是导致治疗失败的主要原因。目前，对于术后TNBC患者的进展和药物敏感性缺乏理想的预测模型。小编今天给大家分享一篇发表在International Journal of Surgery杂志上的文章，题目是Leveraging diverse cell-death patterns to predict the prognosis and drug sensitivity of triple-negative breast cancer patients after surgery（IF: 13.400）。

这篇文章分析了12种程序性细胞死亡（Diverse programmed cell death，PCD）模式（细胞凋亡、坏死性凋亡、焦亡、铁死亡、铜死亡、内源性细胞死亡、网状细胞死亡、依赖性细胞死亡、溶酶体依赖性细胞死亡、自噬依赖性细胞死亡、细胞内碱化死亡、氧自由基诱导死亡），利用机器学习算法建立了具有12个基因signature的细胞死亡指数（CDI），可以准确预测TNBC术后的临床预后和药物敏感性。

下面请大家和小编一起看看这篇文章的具体研究内容吧~

研究背景

在乳腺癌的所有亚型中，三阴性乳腺癌(TNBC)最常见且最具侵袭性，占所有乳腺癌病例的15-20%。只有不到30%的转移性TNBC患者存活5年以上。由于其化疗耐药和预后差，治疗TNBC仍然是一项重大挑战，被认为是医疗领域的“巨大障碍”。

鉴于TNBC缺乏治疗方法，迫切需要探索新的靶点来改善TNBC的预后，有效的模型是使靶向治疗更加可行的必要条件。

几十年来，PCD已被证实在恶性肿瘤的发展和转移中起着根本性的作用。恶性肿瘤细胞如果不克服各种形式的细胞死亡就不能进一步发展。

关于PCD与TNBC之间关系的研究尚不全面，PCD在TNBC中的具体作用研究较少。

研究内容与结果

1、研究工作流程

对于训练和验证队列，作者从TCGA中确定了1102例患者，从GSE58812中确定了107例患者，从METABRIC中确定了1992例患者，从GSE21653中确定了266例接受手术的患者。其中，来自TCGA的115例患者、来自GSE58812的107例患者、来自METABRIC的298例患者和来自GSE21653的85例患者符合纳入标准。对于单细胞RNA转录组数据集，作者从GSE75688中收集了5例患者，从GSE176078中收集了9例患者。本研究流程图如所示。

. 三阴性乳腺癌(TNBC)术后患者不同细胞死亡模式综合分析流程图

2、TNBC患者程序性细胞死亡基因的变异landscape

(A) TNBC与正常组织之间的血小板相关DEGs热图。

(B) PCD相关DEGs的火山图(绿色:下调的DEGs;红色:上调的DEGs)。

(C) TCGA队列中PCD相关DEGs的位置、表达和相关性。

(D)基于DEGs的KEGG通路富集分析。

(E)基于DEGs的GO功能富集分析。

(F)TCGA队列中PCD相关基因的致癌位点。

(G)TCGA队列中PCD相关基因的CNV值。

. TNBC患者程序性细胞死亡基因的变异landscape

3、TNBC患者预后基因signature的构建

(A)通过机器学习方法选择12个模型基因。

(B)signature的交叉验证。

(C)CDI与不同TNBC分子亚型之间关系的小提琴图。

(D)CDI与生存状况、T、N、临床分期关系的小提琴图。

(E)12种模式基因与临床特征间关系热图。

(F)TCGA队列中两个CDI组之间top10富集生物学功能的Ridge plot展示。

(G)TCGA队列、GSE58812队列和METABRIC队列之间生物功能富集的Venn图。

PCD相关基因与异生物质代谢的相关网络(红色为上调基因，绿色为下调基因，线的粗细和色深显示了相关性的强弱)

. TNBC患者预后基因signature的构建

4、基因特征预测模型的内部训练和外部验证

(A) TCGA、GSE58812、METABRIC和GSE21653队列中根据生存状态和时间调整后的CDI分布。

(B) TCGA、GSE58812、METABRIC和GSE21653队列中基于CDI的主成分分析(PCA)图。

(C、D) TCGA、GSE58812、METABRIC、GSE21653和KM-plotter队列中低CDI组和高CDI组患者的总生存期、无病生存期和无复发生存期。

.基因特征预测模型的内部训练和外部验证

5、程序性细胞死亡相关模型基因的无监督聚类

(A)根据程序性细胞死亡模型基因谱，将TNBC患者分为两个分子簇（k=2）。

(B)经验累积分布函数图，显示每个k值(2~10)的共识分布。

(C)属于两种不同分子簇的TNBC患者预后的Kaplan-Meier分析。

(D)冲积图显示TNBC患者分子簇、生存状态和CDI组之间的相互关系。

.程序性细胞死亡相关模型基因的无监督聚类

6、nomogram生存模型的建立与评估

(A) TCGA队列中临床病理特征和CDI的单因素分析。

(B) TCGA队列中临床病理特征和CDI的多因素分析。

(C)建立nomogram来预测TNBC患者的预后。

(D)显示TCGA队列中2年、3年和5年总生存概率的校准图。

(E) nomogram预测2、3、5年总生存率的决策曲线分析(DCA)。

(F)基于nomogram评分对两个TNBC组进行Kaplan-Meier分析。

(G) TCGA、GSE58812、METABRIC和GSE21653队列中nomogram ROC分析。

. nomogram生存模型的建立与评估

7、基于程序性细胞死亡特征的肿瘤微环境解析

(A) TNBC患者免疫调节因子与CDI值之间的相关性柱状图。

(B)显示TCGA、GSE58812、METABRIC和GSE21653队列中M2/M1巨噬细胞比率与CDI值之间关系的箱线图和相关图。

(C)9例TNBC患者所有细胞亚型的t-SNE图可视化。

(D) CDI分布的t-SNE图可视化。

(E)每个TNBC患者细胞比例的条形图。

(F)不同细胞类型CDI值的小提琴图。

(G)模型基因在不同细胞亚型中的平均表达量和百分比的气泡图。

. 基于程序性细胞死亡特征的肿瘤微环境解析

8、signature在预测药物敏感性中的作用

(A)药物敏感性、CDI和模型基因之间关系气泡图。

(B)高CDI组和低CDI组药物IC50比较箱线图，以及TCGA队列中IC50与CDI值的相关性。

(C)乳腺癌模型基因与经典治疗靶点的相关性。红线代表正相关，蓝线代表负相关。

(D)高CDI组和低CDI组TIDE评分比较的箱线图，以及TNBC患者TIDE评分与CDI值的相关性。

.signature在预测药物敏感性中的作用

以上就是这篇高分文章的全部内容，这项研究首次全面分析了12种不同的PCD模式，在TCGA队列中构建了一个包含12个PCD相关基因(ATP6V0D1、CDKN1A、PTPN2、MUL1、SERPINE1、LAMP3、RRP8、PINK1、PRKAA2、VDAC1、BCL2A1和MT1G)的signature，发现它可以预测TNBC患者的总体和无病生存期，并在四个外部队列(GSE58812、METABRIC、GSE21653和KM-plotter)中进一步验证了signature的预测能力。作者还构建了包含临床特征和CDI的nomogram，确定了CDI是否与免疫调节剂、肿瘤微环境和药物敏感性相关。

总之，这项研究提出的PCD相关基因标记是一种实用的预测术后TNBC患者预后的指标，对临床预后的评估具有显著意义。对于肿瘤患者，PCD相关基因的重要性不言而喻，结合公共数据或者自测数据与公共数据联合分析各种癌型中PCD概况，绝对具有挖掘价值!已经为大家准备好了相关思路，趁热乎，感兴趣的小伙伴抓紧咨询吧！

PCD个性化思路

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