孟德尔分析与跨性状Meta分析强强联合

孟德尔随机化（Mendelian Randomization, MR）是流行病学研究中评估病因推断的数据分析的方法，它主要用来评估暴露因素与结局之间的因果关系。孟德尔随机化最近实在是太火了，想不关注都不行，但一般的孟德尔随机化文章早已经不能满足大家的要求了，今天小编给大家带来一篇在2023年08月03日发表在Journal Of Movement Disorders上的文章，影响因子：IF=8.6。本文结合了孟德尔随机化分析、多性状分析和全基因组关联研究，赶紧一起来看吧！！

背景知识

肌萎缩侧索硬化症（Amyotrophic lateralsclerosis ，ALS）又称渐冻人症，是运动神经元病的一种，是累及上运动神经元（大脑、脑干、脊髓），又影响到下运动神经元（颅神经核、脊髓前角细胞）及其支配的躯干、四肢和头面部肌肉的一种慢性进行性变性疾病。临床上常表现为上、下运动神经元合并受损的混合性瘫痪。帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是一种，是一种慢性、进行性的神经系统退行性疾病，老年人多见，也是目前尚无法治愈的疾病之一。帕金森病的主要症状是肢体僵硬、震颤和运动迟缓，极大地影响了患者的生活质量。几个大规模的全基因组关联研究( Genome-Wide Association Studies，GWASs)发现ALS和PD的单核苷酸多态(singlenucleotide polymorphisms，SNPs)和易感基因的数量越来越多。这些开创性的研究将揭开探索潜在共病遗传机制的新篇章。

结果解读

作者从MRC IEU OpenGwas数据库( 获得了帕金森病(GWASPD)(33,674例和449,056例对照)和GWASALS数据(27,205例患者和110,881名对照)的汇总统计数据。由于结构复杂，作者排除了主要组织相容性复合体区域(6号染色体，26-34Mb)。作者从GWAS数据中筛选出等位基因频率小于1%的SNPs，并从数据中去除重复或缺失标识的SNPs用于后续分析。总之，在这项研究中，作者使用GWAS数据综合评估了ALS和PD之间的共同遗传结构，估计了它们的遗传相关性和因果关联，并通过跨性状Meta分析和功能分析确定了两者间共同的SNPs和基因()。

作者用PD和ALS相关的SNPs用于后续分析，单性状连锁不平衡得分回归（linkage disequilibrium score regression，LDSC）显示GWAS-ALS的SNPs遗传力估计值为0.0382，PD的SNPs遗传力估计值为0.016。成对LDSC显示ALS和PD的全基因组正相关。虽然没有观察到ALS和PD的特定基因组区域的局部相关性，但在4号染色体发现了较强的信号。

在两样本MR分析中，作者确定了来自GWASPD中23个SNPs和来自GWASALS中12个SNPs作为工具变量。在初步的逆方差加权（inverse variance-weighted，IVW）分析中，PD的遗传易感性与ALS风险的增加显著相关，通过MR-Egger、加权中值和MR-PRESSO方法进行验证。MREgger回归分析表明，遗传多效性不影响结果的可靠性。另外，作者的结果在留一法敏感性分析中是可靠的。两样本的MR显示ALS的遗传易感性未发现对PD风险有影响，而多变量MR显示，在排除吸烟和饮酒等潜在混杂因素后，PD的遗传易感性仍影响ALS的风险（）。

基于遗传相关和因果关系的结果，作者发现PD和ALS是共基因机制的。并考虑到MR结果的影响方向，作者主要基于PD进行多效性分析。在GWASs的多性状分析（Multi-Trait Analysis of GWASs，MTAG）中，通过使用GWASPD和GWASALS进行分析，作者发现了2628个在全基因组意义上的SNPs。另外，作者从MTAGPD中发现了31个先导SNPs和22个FUMA基因座()。

为了进一步验证MTAG的结果，作者还使用了另一种类型的多变量分析。在交叉表型关联分析（Cross-Phenotype Association，CPASSOC）中，作者确定了3449个有意义的SNPs，并使用PLINK从CPASSOC的结果中发现了50个SNPs，其中，PD和ALS共有9个SNPs，其中8个新的多效性SNPs主要涉及7个基因(TMEM175、MAPT、NSF、LRRC37A2、ARHGAP27、FGFRL1和GAK)。在MTAG和CPASSOC中，作者都发现了两个领先的SNPs：rs34311866和rs7210219。我们根据ANNOVAR、CADD分数和RDB分数进行了额外的变量注释。在已鉴定的SNPs中，CADD得分最高的SNP是rs17651549。RDB评分分析表明，rs17572495具有较高的调控功能(表1)。

在组织特异性 Bonferroni矫正后，作者通过FUSION识别了93个基因，通过JTI识别了97个基因，这两者共同识别了66个重叠基因。作者还结合GWASPD和eQTL数据进行了分析，通过FUSION鉴定了92个基因，JTI鉴定了80个基因，两者都鉴定了62个重叠基因。另外，作者从MTAG结果中排除了GWASPD的三个重复基因，发现了六个潜在的多效性PD-ALS基因(KANSL1、ARL17B、EFNA1、WNT3、ERCC8和ADAM15)。

作者分别发现了69条和72条跨性状PD-ALS和单性状PD的富集通路。跨性状PD-ALS基因的前10条途径主要属于三个主要的基因本体论(GO)：GO：0032502发育过程，GO：0032502对生物过程的负调控，GO：0048519对生物过程的调节，这与单性状PD的主要GO(GO：0051179定位和GO：0009987细胞过程)不同。其中，最显著的富集途径是GO：0010977对神经元投射发育的负调控。

全文总结

本文在SNPs和基因水平上进行了全基因组范围内的跨性状分析，利用GWAS数据来研究PD和ALS的共同遗传结构，作者发现ALS和PD之间存在显著的正遗传关联。两个样本的MR强调，在基因水平上患帕金森病的风险较高会导致患ALS的风险增加，这些证据表明ALS和PD有共同的遗传基础，并且在基因组上共享遗传变异。总之，本文结合了孟德尔分析和跨性状分析以帮助的小伙伴们更好地理解、传播和应用孟德尔随机化研究，从而提高MR研究质量，为人类卫生健康带来益处。

参考文献

Tian, Y., Ma, G., Li, H., Zeng, Y., Zhou, S., Wang, X., . . . Cheng, G. (2023). Shared Genetics and Comorbid Genes of Amyotrophic Lateral Sclerosis and Parkinson's Disease. Mov Disord. doi: 10.1002/mds.29572