今天跟大家分享的是发表在Aging (Albany NY). (IF: 5.515) 杂志的一篇文章，这是一篇关于昼夜节律相关基因与胸腔肿瘤的肿瘤微环境的研究。

Circadian clock associates with tumor microenvironment in thoracic cancers

昼夜节律基因与胸腔肿瘤的肿瘤微环境有关

应用昼夜节律进行癌症治疗，是根据特定时间进行用药，以达到最佳疗效。已有研究描述了生物钟对肿瘤发生和免疫细胞的影响。本工作使用多组学数据，系统地描述了生物钟相关基因在胸腔肿瘤（肺腺癌，肺鳞状细胞癌和食管癌）中的作用。结果发现，在肺腺癌（LUAD）和肺鳞状细胞癌（LUSC）中，昼夜节律基因在表观遗传学上发生改变，但在食管癌（ESCA）中却没有显著变化。进一步癌症基因的功能分析发现，昼夜节律相关基因与凋亡和细胞周期高度相关，例如基因RORA和PER2。研究结果表明CD4和CD8 T细胞在LUAD和LUSC中与核心节律基因相关。

结果

1. 在胸癌和正常组织中定义核心生物钟基因

作者为了研究昼夜节律基因在肿瘤中的作用，首先根据已有文献选择的核心昼夜节律基因，包括CLOCK，BMAL1，CRY1，CRY2，NR1D1，PER1，PER2，PER3和RORA。在GTEX数据库发现，PER1, NR1D1和CRY2在食管和肺的正常组织中高表达（附）。在RNA-seq数据集中观测这些基因的表达，发现确实具有节律性变化（A）。在肿瘤和正常组织中，昼夜节律基因的甲基化状态显著差异，但是在ESCA中不显著（B）。且计算基因甲基化和基因表达相关性，发现基因的甲基化在LUAD和LUSC中和昼夜节律基因显著负相关。

 附. 昼夜节律基因在GTEX数据集中的表达

 昼夜节律基因的表达

2. 昼夜节律基因与癌症hallmark有关

为了评估昼夜节律对胸癌患者的潜在影响，分析了不同癌症中TSC/mTOR, RTK, RAS/MAPK, PI3K/AKT, Hormone ER, Hormone AR, EMT, DNA Damage Response, Cell Cycle, and Apoptosis pathways这10个与癌症hallmark相关通路的激活状态。发现昼夜节律基因与和癌症hallmark相关通路相关，尤其是在LUAD中（A）。在凋亡（apoptosis）通路中，基因CRY2, PER2和RORA发挥着关键的作用（B）。

  昼夜节律相关基因影响癌症hallmark相关通路

3. 昼夜节律基因的临床关联

通过生存分析发现，高表达RORA和CRY2的LUAD病人中有着较好的预后（A, B. 文章中为Figure 2A, B推测可能是书写错误），在ESCA病人中高表达PER1的病人有着较好的预后（C. 文章中为Figure 2C）。计算CTRP数据库的药物反应AUC与基因表达的相关性，发现基因表达与药物反应存在显著相关性(D)，昼夜节律基因CLOCK和CRY1与耐药性正相关，即高表达的药物反应AUC更高，即耐药。

  昼夜节律基因与临床关联

4. 昼夜节律与肺癌的免疫浸润有关

使用TIMER方法评估不同样本的CD8 T细胞和CD4 T细胞的浸润水平，并计算昼夜节律基因与免疫浸润水平的相关性，发现在LUAD病人中，昼夜节律基因（ARNTL和CLOCK）表达水平和CD8 T细胞免疫浸润水平显著相关（ A）。在LUSC病人中，昼夜节律基因（CRY2和PER1）表达水平和CD4 T细胞免疫浸润水平显著相关（ B）。且与免疫相关的基因CD8A与PD-L1的表达具有节律性（ C, D）。

  昼夜节律基因与免疫浸润相关

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