非常具有“借鉴”意义癌症免疫新思路

今天给大家介绍一篇发表在期刊: Frontiers in Immunology上的文章，该期刊在最近一年的影响因子: 7.561比上一年增长了2.476中科院大类: 医学 2区 中科院小类: 3区 免疫学。众所周知，纯生信的文章越来越难发。而这篇文章给我们打开新思路，因为这篇文章是建立在具体的分子上（芳香烃受体）的。与平常筛选差异基因不同，再进行功能相关的研究的传统思路不同。这篇文章非常具借鉴意义。

背景知识：

以前有报道称芳香烃受体（AhR）在癌症免疫治疗中的潜在作用。然而，支撑其治疗价值的机制尚未得到全面的研究。因此，本研究旨在探讨在33例人类癌症中AhR与癌症免疫治疗之间的潜在联系。

这项研究最终采用了三个免疫治疗队列：晚期尿路上皮癌使用阿替唑珠单抗干预(从以前发表的研究下载的IMluti210队列)(14)；转移性黑色素瘤使用培溴利珠单抗治疗(GSE78220队列从基因表达综合数据库GEO下载)；肾癌使用纳武利尤单抗治疗(从GEO下载的GSE67501队列)。

结果解读：

作者在这里非常简洁清晰的给了我们一张思维导图，使我们对整体文章的全貌有了清晰的认识。

研究中使用的分析和指标。在临床对照部分，对不同组织(肿瘤异常)、年龄(<=65岁对>65岁)、性别(男、女)、分期(I期+II期、III+IV期)的AhR表达进行差异分析。生存相关分析采用单因素Cox回归分析。在免疫机制部分，以AhR的表达为基础，用GSEA方法探讨了相关的信号转导途径。在免疫治疗反应部分，根据无应答组和应答组AhR的表达情况进行Wilcoxon检验。

33种癌症的缩写和全称可在下表中查阅

如Figure 2A,所示，AhR在33种癌症中的13种(BRCA、COAD、ESCA、HNSC、KICH、KIRC、KIRP、LIHC、LUSC、PCPG、PRAD、STAD和THCA)中差异表达(Figure 2B)。AHR在CHOL、PRAD和THYM组的老年患者中高表达，而在ESCA和THCA患者中低表达。同时，AhR的表达与BLCA、KIRP、STAD等肿瘤的分期显著相关(Figure 2C)。此外，研究结果还表明，KIRP、LUAD和READ的AhR表达在性别上存在显著差异(Figure 2D)。

(1)显示33例癌症中AhR在肿瘤和正常组之间的差异表达；

(2)显示年龄与AhR之间的相关性；

(3)显示肿瘤分期与AhR之间的相关性；

(4)显示性别与AhR之间的相关性。

在Figure 3A中，ESCA、HNSC和THCA肿瘤组AHR活性显著升高，而BLCA、BRCA、COAD、KICH、KRIP、LIHC、LUAD和PRAD肿瘤组AHR活性显著降低。Figure B、C显示四种类型的癌(ESCA、BLCA、LUSC和HNSC)中AhR的表达和活性相对较高。

(1).33例癌组织中AhR活性与正常组相比有显著差异；

(2).33例癌组织中AhR平均表达由高到低；

(3).33例癌组织中AhR活性由高到低。

此外，根据森林图(Figure 4)，在LGG和PAAD中AhR的表达与OS之间存在明显的正关联，而在KIRC、ESCA和SKCM中则注意到负关联。对于AhR和DFS，在BRCA中发现显著的负相关，而在PAAD中观察到正相关。在DSS方面，AhR的表达在ACC、KIRC、KIRP和SKCM中具有保护作用，而在LGG和PAAD中似乎是一个危险因素。此外，PFS森林图证实了AhR在ACC、KIRC和UCEC中的保护作用及其在LGG和PAAD中的危险因子作用；发现AhR表达被认为是危险因素的其他癌症，即GBM和UVM。虽然AhR的表达与临床参数关系不密切，但它与某些癌症(KIRC、LGG和PAAD)的生存密切相关。

这些重点项目意味着AhR的表达与这些类型的癌症的预后显著相关(p<0.05)。危险比大于1的项目表明AhR的表达是死亡的促进因素。

间质评分、免疫评分和免疫细胞浸润FIGURE 5所示。值得注意的是，AhR的表达与LGG、PCPG、PRAD和TGCT间质评分呈正相关，而与PRAD免疫评分呈正相关。在免疫细胞浸润方面，AhR表达与胸腺M1巨噬细胞含量呈正相关。在UVM中，AhR的表达与单核细胞浸润呈负相关，与活化的CD4+记忆性T细胞浸润呈正相关。此外，还研究了AhR表达与免疫调节因子的关系。

评估分数包括间质评分(表明肿瘤组织中存在间质细胞)、免疫评分(代表免疫细胞在肿瘤组织中的浸润)和肿瘤纯度。采用CiberSort算法计算免疫细胞浸润。

如FIGURE 6所示，分析了24种免疫抑制剂。UVM中AHR的表达与CSF1R、LGALS9呈正相关，与IL10RB呈正相关，与PVRL2呈负相关。45个免疫刺激因子的相关分析(FIGURE 7)显示，AhR的表达与TGCT中的TMEM173和TNFSF13以及UVM中的CD48和TNFRSF25呈正相关。

 红色代表正相关，蓝色代表负相关。关联度排名前4位用网络点状图图示。

红色代表正相关，蓝色代表负相关。关联度排名前4位用网络点状图图示。

此外，如FIGURE 8所示，AhR的表达与PRAD中的HLA-DOA和PCPG中的HLA-E呈正相关。值得注意的是，在UCS中AhR的表达与HLA-DMA和HLA-DRA均呈正相关。考虑到AhR与PRAD、UVM、TGCT、PCPG和UCS之间的强烈相关性，GSEA被用来研究这些癌症中AhR信号转导的潜在途径。

红色代表正相关，蓝色代表负相关。关联度排名前4位用网络点状图图示。

的结果表明，来自免疫相关途径的基因，如Toll样受体信号通路，往往在PRAD、TGCT和UCS的高表达组中富集。进一步探讨了AhR与免疫检查点阻断的新的动态生物标志物(TMB和MSI)的相关性。

在每个面板中，左侧标记的通路在AhR高表达组中被丰富，而右侧标记的通路在AhR低表达组中被富集化。

如0所示，AhR在胸腺和Coad中的表达与TMB呈正相关，而在THCA、PCPG、LUAD、LAML和BRCA中呈负相关。对于MSI，READ和COAD是正关联，而UCS、SKCM、PRAD、LUSC、HNSC、DLBC和BRCA则是负关联。

AhR的免疫治疗反应

如0所示，在所有三个独立队列中，应答者和无应答者组之间的AhR表达有显著差异。在研究的队列中观察到了一种趋势，因为低AhR表达的患者似乎对免疫治疗更敏感。

全文小结：

通过对正常组织和肿瘤组织中AhR表达差异的综合研究，发现了AhR在不同肿瘤中潜在的免疫治疗价值。与最初认为的相反，AhR不仅是一种毒物相关的转录因子，而且在肿瘤免疫微环境中起着至关重要的作用。因此，有必要进行更多与肿瘤微环境、免疫细胞、免疫调节剂和免疫治疗反应相关的研究。本研究首次探讨了AhR在33例人类癌症中的免疫治疗价值。我们相信，这些发现可能为未来的功能性实验奠定基础，并可能最终在临床环境中产生影响。