关于单细胞，不能不读的一篇Nature好文

哈喽各位小伙伴好呀，小编今天给大家带来2022年10月发表在Nature Medicine上（IF/JCR: 87.241/Q1）的一篇前瞻性综述，该文章系统性地综述了单细胞图谱在复杂性疾病、罕见病、传染病和癌症等临床疾病的应用潜力和前景，这篇文章解答了一个问题——我们为什么要做单细胞？

从疾病相关基因到作用细胞

遗传变异提高了人类患疾病的风险，人类通过对基因的研究已确定了超过10万种相关的遗传变异，而要了解这些变异在疾病中的作用，我们必须定位出它们在哪里被表达和产生作用。在常见的复杂疾病中，从全基因组关联研究(GWAS)和全表型关联研究中获得的候选位点通常位于非编码区。而不同基因变异诱导的常见疾病和罕见疾病可能具有相似的临床表型，因此在通路或细胞水平上识别疾病发病机制更具挑战性。

单细胞图谱提供了应对这些挑战的方法。在孟德尔遗传疾病中，单细胞图谱提供了独特表达关键疾病基因的新细胞类型，例如，在气管组织的单细胞图谱中发现的新型细胞——肺离子细胞，是表达囊性纤维化的致病基因CFTR的主要细胞类型。而在常见的如自身免疫疾病、神经退行性疾病、呼吸疾病等复杂疾病中，单细胞图谱均揭示了疾病的特定细胞亚群的相关位点上有相关的疾病基因。单细胞图谱还可以揭示跨组织共享或在特定位置或疾病环境中独特的细胞亚型。同时单细胞图谱还允许我们研究从个体风险基因到它们所参与的模块和程序，从而帮助破译基因功能，揭示因果过程。

揭示疾病组织中细胞群落组成

单细胞图谱为我们揭示了疾病状态下细胞群落组成的变化。例如，将克罗恩病患者回肠的细胞组成与健康人的参考单细胞图谱进行比较，发现了一个独特的免疫和基质细胞的多细胞群落，这预示着患者对抗TNF治疗缺乏反应。与健康人的参考单细胞图谱的比较也有助于解读驱动这些疾病状态下特定细胞群落协调的机制，以及它们胞内的基因程序。例如，与健康组织相比，特应性皮炎和银屑病皮肤病变的特征是特定类型的巨噬细胞和血管内皮细胞的扩张，它们分别通过趋化因子CXCL8及其受体ACKR1相互作用，促进了淋巴细胞的募集。

定位肿瘤中的恶性细胞和微环境细胞

我们对人类癌症生物学的理解也正在被单细胞和空间基因组图谱所改变。分析实体肿瘤与健康人参考单细胞图谱有助于表征其生物复杂性。将恶性肿瘤内的遗传和表观遗传变异与肿瘤微环境细胞的多样性及空间组织相结合，有助于我们识别相关疾病机制并进行治疗干预。

单细胞图谱对临床诊断和治疗的应用

全血细胞计数是目前各种诊断环境中使用的有限数量的血细胞成分的检查，而单细胞图谱将为该技术带来更高的分辨率。血液免疫细胞的单细胞图谱开始帮助我们理解疾病治疗反应和预后，包括已经确定了肿瘤中抗PD-1反应的血液相关性的开创性研究。而对于组织病理学，单细胞和空间图谱数据将覆盖在标准组织染色上，以统一基因组和组织学分析。研究者通过基于单细胞图谱的机器学习算法进行空间数据训练来预测H&E染色的分子轮廓，将分子图谱和组织学相互映射。同时单细胞图谱和空间基因组学为分子药物的发现开辟了道路。

对于再生医学和细胞治疗，单细胞图谱增强了我们探究人体再生机制作为治疗靶点，开发更好的类器官模型，开发更好的工程细胞治疗等技术的能力。在这些技术中，与参考单细胞图谱的比较有助于确定所需的目标状态，帮助筛选达到该状态的细胞或类器官，可以帮助监测细胞治疗对人类患者的影响和状态。

小编总结

虽然在实验中对单细胞图谱的分析产生了关联性的科研结论，但证明一个基因、程序或细胞状态的致病作用需要更直接的临床论证。将单细胞和空间基因组学与遗传筛选或在人类遗传队列和临床试验中使用，以及因果推理，有助于将我们从相关性研究推进到因果关系研究。此外，尽管单细胞图谱揭示了随着疾病展开时的许多变化，但它们往往关注疾病的发病，而不是预后和进展。纵向研究可以解决这一挑战，但需要长期的研究投入。更广泛地说，单细胞图谱本身是我们武器库中的一个重要工具，但不是灵丹妙药，它本身并没有“解决”疾病，而是为生物医学的许多领域奠定了关键的基础。

参考文献：Rood, J.E., et al., Impact of the Human Cell Atlas on medicine. Nat Med, 2022.