肿瘤微环境(TME)是一个复杂的系统,不仅包括肿瘤细胞本身，还有其周围的成纤维细胞、免疫和炎性细胞、胶质细胞等，同时也包括附近区域内的细胞间质、微血管以及浸润在其中的生物分子，具有明显的异质性。目前，TME与免疫治疗相关的研究也有很多，但对免疫治疗效能的精准预测仍是一大难题。今天这篇文章的作者基于免疫细胞特征，计算了多个胃癌样本的免疫微环境得分（IMS），进一步探讨了IMS与胃癌预后、免疫细胞浸润、癌症亚型等的关系。

研究方法简述

首先作者从TCGA和GEO下载了6个胃癌数据集，共1422个样本，并根据已有研究整理了51个TME细胞特征；然后利用表达谱做基因集富集分析和功能注释；通过单样本基因集富集分析（ssGSEA）计算每种免疫细胞的标准化富集得分（NES），基于多个免疫细胞特征计算每个胃癌样本的IMS；根据IMS将样本分成不同的亚型，最后对high-IMS和low-IMS两种亚型做了多方面的比较。

接下来，咱们看一下该研究的主要结果。

利用免疫细胞计算IMS

基于已有研究，作者筛选出了27个与胃癌生存显著相关的TME细胞特征（.a），然后计算了每个样本的IMS，根据中位IMS将样本分为high/low-IMS组，high IMS组生存时间更长（.b）。在ACRG数据集的四种亚型中，作者发现微卫星不稳定（MSI）这一亚型的IMS水平最高，EMT亚型分值最低；在TCGA数据集中，EBV和MSI亚型的IMS水平最高（.c）。研究又分析了IMS与其他临床特征之间的关联，发现在ACRG和TCGA群体中，65岁以上的胃癌患者IMS水平更高，AJCC stage I的患者IMS最高，对high/low-IMS不同组的KEGG功能富集结果表明，low IMS组富集到了基质和致癌相关的通路，high IMS组富集到了dMMR和免疫激活相关的通路（.e）。

对这些通路的进一步分析，发现CD8 effector和抗原呈递特征在高IMS组显著高表达（.a），此外，研究发现8个DNA损伤修复相关的特征在两个组之间存在着显著差异的富集结果，IMS与这些通路的归一化富集得分显著正相关（.e）。作者还发现27种免疫细胞在high-IMS和low-IMS组的浸润水平大都存在显著差异（.c）。

外部免疫逃逸机制可分为抑制免疫细胞，激活免疫抑制细胞，高表达免疫抑制细胞因子等不同类型。根据.c可以发现，低IMS组有较多激活的先天免疫细胞和静止细胞，可能存在适应性免疫反应不足；而高IMS组不仅有丰富的活跃的先天免疫细胞和适应性免疫细胞，而且还有免疫抑制细胞，表明免疫抑制细胞可能在该亚型的免疫逃逸中发挥一定作用。

研究又分析了TCGA胃癌群体潜在的内在免疫逃逸机制，如TMB、同源重组修复缺陷、IHT等（）。结果表明，高IMS组有较高的TMB水平，而低IMS组的CTA, IHT, HRD和染色体非整倍体水平则相对较高；此外，高IMS组的MHC I-related抗原呈递分子以及免疫调节分子的表达量高于低IMS组。而且，研究还证实了IMS与MSI、TMB和免疫检查点分子表达之间的显著正相关关系，表明免疫原性与免疫检查点分子可能存在一定关联，而IMS与CTA, HRD,瘤内异质性得分等免疫原性指标则显著负相关。

胃癌基因组变异与IMS的关联

作者首先比较了高IMS和低IMS组的GISTIC得分和拷贝数变异频率，发现低IMS组的GISTIC得分和拷贝数变异频率高于高IMS组，其拷贝数变异的比例也较高（.a）。通过相关性分析，研究识别出了四千多个突变状态与IMS相关的基因，.c展示了前20个，其中，基因PIK3CA, ARID1A和KMT2D在TCGA群体中的突变频率也位于前20（.d）。除TP53外，大部分基因在高IMS组的突变频率高于低IMS组，进一步分析，发现PIK3CA、ARID1A和KMT2D突变组的免疫检查点分子(CD274、PDCD1和CTLA4)的表达大多显著高于野生型组，TP53突变组则相反（.e），但是，这四个基因的突变并没有影响不同IMS组别的生存期（.f）。

IMS与胃癌预后

接下来，通过泛癌分析，作者证实了IMS可作为独立的胃癌预后因子，高IMS组的生存时间更长。此外，对低IMS组的患者来说，术后辅助化疗/放疗的效益更佳（）。

然后，作者利用免疫荧光染色分析了高、低IMS组CD8细胞的浸润情况，进一步探讨了IMS与免疫治疗之间的关系。结果显示，与低IMS组相比，高IMS组的CD8细胞显著浸润到肿瘤组织的中部，高IMS组可能对PD-1/PD-L1抑制剂有反应（.a-b）。利用PD-L1抑制剂治疗的胃癌群体PRJEB25780，研究发现PR/CR组的IMS明显高于SD/PD组；同MSI, EBVs和CPS相比，IMS预测免疫治疗反应的效能更好。

化疗药物敏感性的预测

基于CTRP和PRISM等多个数据库的预测，研究发现clofarabine、SNX-2112、 gemcitabine、topotecan、raltitrexed、rubitecan和irinotecan等药物更适用于高IMS患者，ABT-737、ML162、PI-103和romidepsin等则更适用于低IMS患者（.a-b）。利用多个细胞系，研究证实了在romidepsin治疗后，肿瘤细胞可能更容易被免疫细胞识别和杀死（.c-e）。

本文基于27种免疫细胞特征，计算了多个胃癌数据集样本的IMS。证实了IMS可作为独立预测癌症预后的因子，并发现了高、低IMS组不同的基因组特征、免疫逃逸机制以及治疗方案，对胃癌患者的免疫治疗很有帮助。但该研究也存在一些不足，比如忽略了瘤内异质性，基因组分析不够透彻等。

好了，今天的分享到这结束了~ Have a nice day!