刻画宫颈癌免疫分型与HPV16表达及分子特征临床结局的关系

今天小编要介绍的是一篇今年发表的关于宫颈鳞癌的文章[Immune Signature-Based Subtypes of Cervical Squamous Cell Carcinoma Tightly Associated with Human Papillomavirus Type 16 Expression, Molecular Features, and Clinical Outcome; 2019.6; IF:5.006]。宫颈癌存在很强的异质性，并经常被人乳头瘤病毒感染。然而，最常见的宫颈癌组织学亚型宫颈鳞状细胞癌（CSCC），其异质性与HPV癌蛋白表达之间的关联性并没有被很好的刻画。

首先介绍下文章的主要方法：

①　第一步筛选出感染HPV16的138个CSCC样本

②　将HPV16 E6 / E7表达写为HPVpca，并基于监督聚类将与HPVpca关联的CSCC分成不同亚型。

③　刻画了亚型在HPVpca水平，通路活性，表观调控，体细胞突变频率及化疗/免疫治疗应答之间差异。

接下来看下样本的筛选：

图 1

如A是检测到的HPV类型而B是组织学类型分布的饼图。最终选定的138个样本是那些被诊断患有CSCC并被HPV16感染的样本。

最后让我们来看下文章的主要结果：

结果1：与癌蛋白E6 / E7高度相关的亚型与临床结局的关联

作者进行单因素Cox回归，以确定7种检测到的HPV16癌蛋白是否影响患者的预后。结果表明，癌蛋白E6和E7与总体生存率显着相关，其高表达可能有利于患者的预后（A）。接下来，通过计算配对癌蛋白的Pearson相关系数，发现HPV E6和E7的表达水平在CSCC样本中高度相关（B）。进一步做生存分析，发现与预期一样，HPV16-H的存活率高于对照组HPV16-L（C）。

结果2：两个基于监督聚类的HPV16亚型与临床结局的关联

为了探究是否免疫谱系能够刻画HPV16感染的CSCC的异质性，作者对这138个HPV16的CSCC样本的20个免疫相关的细胞进行监督聚类，最终揭示出两个亚型（A）。一个是包含53个样本的亚型C1与另一个亚型C2，C1表现出高适应性免疫特征的富集水平（B）和先天免疫特征（C）及淋巴管和SW480癌细胞的低富集性（D）。也可以看出E6和E7在研究中高度相关;因此，使用已发表的文献计算每个样本的E6活性评分，以量化E6和E7活性（E）。总体而言，C1中的E6得分显着较高（F）。与HPV16-H类似，亚型C1表现出更有利预后（G）。关于无进展生存，C1亚型显示出比C2亚型更低的复发率。

结果3：刻画HPV16亚型通路功能之间的差异

在这一部分作者对两个HPV16亚型的分子特征进行刻画，A展示了两个亚型的差异表达基因。而差异表达基因的功能富集情况如B-F所示,可以看出不同亚型之间的功能具有显著差异。

结果4：基于DNA甲基化的HPV16-IMM亚型具有显着免疫浸润

在这一部分， 由于基因表达和DNA甲基化之间复杂的生物学相关性，作者进一步探索这种失调是否能反映HPV16型CSCC的表观遗传改变。A展示出 HPV16-IMM中基于甲基化的免疫浸润评分显着高于HPV16-KRT的趋势。为了验证肿瘤突变负荷TMB和新抗原是否可能影响HPV16型CCSC的免疫学,作者分析了HPV16亚型与体细胞突变或新抗原计数之间的关联。研究发现 HPV16-IMM显示出比HPV16-KRT显着更高的TMB和新抗原计数（，B-C），表明HPV16 IMM亚型可能对免疫检查点抑制剂治疗更敏感。

结果5：HPV16-IMM亚型对免疫/化学疗法更敏感

从A可以看到HPV16-IMM更有希望对抗PD-1疗法做出反应。考虑到化疗是治疗宫颈癌的常用方法，作者试图评估两种HPV16亚型对两种化疗药物的反应，发现与HPV16-KRT相比，只能观察到gemcitabine对HPV16-IMM有显着的反应敏感性（B）。

到这里这篇文章就介绍完了，总体而言，作者的研究将HPV16 E6 / E7的表达与CSCC的生物学及临床结果紧密联系起来。那些HPV16 E6 / E7高表达的患者更可能从免疫治疗中获益，这可能会加速对CSCC免疫检查点抑制剂的发展。

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