小神经胶质细胞（Microglia）作为脑部目前唯一发现的一类免疫细胞，在维护机体的正常状态上起着重要的作用。然而，目前对Microglia的分子和功能信号仍然知之甚少。为了更好的认识Microglia，一些大规模的单细胞RNA测序项目陆续开展开来，为我们逐步揭开了小神经胶质细胞的神秘面纱。

1）波士顿儿童医院的研究者们对小鼠全生命周期和受损伤大脑的Microglia的scRNA 序揭示了小胶质细胞复杂的细胞阶段变化，成果于最近发表于免疫学杂志Immunity1。

摘要：小胶质细胞是脑部的免疫细胞，对环境变化有快速的响应。但是我们缺少不同小胶质细胞群体的分子和功能信号信息。此处，我们分析了超过76,000个来自于发育、衰老和脑部感染后的小鼠脑部的小胶质细胞，结果表明至少有9种转录特异的小胶质细胞形态，它们可以表达特定的基因集，且位于特定的脑区。其中，年轻状态下的小胶质细胞有最大的异质性。但是，几种状态，包括chemokine-enriched（趋化因子富集）的免疫小胶质细胞在整个生命周期都存在，甚至随着年龄的增加而增多。在神经脱髓鞘感染的小鼠（demyelinating injury injury in mice）还发现了多个活化的小胶质细胞类型，其中至少一个在人类的多发性硬化病变也被发现。这些独特的小胶质细胞信号可以被用于更好的理解小胶质细胞的功能，鉴定和干预健康和患者的特殊亚群。

 2) 斯坦福大学医学院的研究者采用高深度scRNA测序揭示了小胶质细胞和脑髓细胞的发育异质性，发表于Neuron2

摘要：小胶质细胞在大脑发育和神经退行性疾病进展中起着主要的作用。但是目前仍然无法知道这些功能的执行是否与发育和成年的不同阶段的部分小胶质细胞或者特定的脑区有关。这里，我们对小胶质细胞和相关的骨髓细胞采用高深度的scRNA测序，这些细胞取自于胚胎期、出生后早期和成年的小鼠不同脑区。我们发现大部分的成年小胶质细胞表达稳定的基因，且不同脑区间没有差异。相反，出生后早期的小胶质细胞异质性更高。我们发现了一类增值区域相关的小胶质细胞（proliferative-region-associated microglia，PAM），这些小胶质细胞主要位于发育中的白质（white matter），它们的特征基因信号与退行性疾病相关的小胶质细胞一致。PAM细胞具有类变形虫形态（amoeboid morphology），代谢活化且吞噬新形成的少突胶质细胞。此项单细胞RNA研究是揭示先天免疫在健康和疾病中的功能的有价值资源。

3）德国弗莱堡大学医学院神经病理学研究所的研究者采用单细胞RNA测序揭示小鼠和人的小神经胶质细胞的空间和时间异质性，成果最近以Letter的形式发表于Nature杂志3。

摘要：

小胶质细胞不仅在神经系统发育和稳态中起着关键的作用，而且是神经退行性和神经免疫性疾病的中枢神经系统。小神经胶质细胞的这种高度多样化和特定的功能或者是被存在于原位的小胶质细胞亚型所激活。然而，关于中枢神经系统的小胶质细胞在发育或者疾病中的空间和时间约束的细胞亚型仍然是知之甚少的。此处，研究者采用高通量测序、单分子荧光原位杂交、先进的免疫组织化学和计算模拟来揭示在发育和疾病过程中的中枢神经系统的多个区域的小神经胶质细胞亚型的特征。稳态下的小鼠中枢神经系统组织的单细胞分析发现特定的时间和区域依赖的小神经胶质细胞亚型。神经脱髓鞘和神经退行性疾病诱发了环境依赖的小神经细胞亚型，这些细胞亚型具有独特的分子印记和多样的细胞动力学。相应的细胞类型在健康的人脑中和多发性硬化病人的大脑均被发现。我们的数据提供了中枢神经系统的内生免疫系统在发育、稳态和疾病下的观点，也可能为神经退休性疾病和神经免疫性疾病的治疗提供新的靶点。

参考文献：

1Hammond, T. R. et al. Single-Cell RNA Sequencing of Microglia throughout the Mouse Lifespan and in the Injured Brain Reveals Complex Cell-State Changes. Immunity 50, 253-271 e256, doi:10.1016/j.immuni.2018.11.004 (2019).

2Li, Q. et al. Developmental Heterogeneity of Microglia and Brain Myeloid Cells Revealed by Deep Single-Cell RNA Sequencing. Neuron 101, 207-223 e210, doi:10.1016/j.neuron.2018.12.006 (2019).

3Masuda, T. et al. Spatial and temporal heterogeneity of mouse and human microglia at single-cell resolution. Nature 566, 388-392, doi:10.1038/s41586-019-0924-x (2019).

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