据统计大约15%的人都患有慢性肾脏疾病(CKD)，CDK也具有很高的发病率和死亡率。因此目前迫切需要识别对肾细胞有益或有害的生物标志物。小编今天就和大家分享一篇23年12月发表在Kidney Int (IF: 19.6)杂志上使用孟德尔随机化估计肾小球滤过率(eGFR)标志物的文章。文章应用了最近科研领域爆火的孟德尔随机化，基于多种族蛋白质组识别了eGFR相关的生物标志物，长话短说，小编现在就和大家一睹为快。

A novel multi-ancestry proteome-wide Mendelian randomization study implicates extracellular proteins, tubular cells, and fibroblasts in estimated glomerular filtration rate regulation

一项新的多种族蛋白质组范围的孟德尔随机化研究表明，细胞外蛋白、小管细胞和成纤维细胞参与肾小球滤过率的调节

一．文章摘要

研究首先收集了来自前瞻性城乡流行病学(PURE)研究的12066名参与者的多种族样本，接着检测了1161种生物标志物的血浆浓度与生物标志物编码基因附近的遗传变异的相关性。研究使用双样本孟德尔随机化，基于已发表的全基因组关联研究(GWAS)，观察到个体变异对生物标志物浓度的影响与它们对eGFR和肾脏性状的影响相关。其中有22种生物标志物被 观察到与eGFR相关。此外研究通过单细胞转录组数据分析观察到，这22种生物标志物主要在肾小管、集合管、成纤维细胞和免疫细胞中表达。最后通过富集分析，研究也观察到这些生物标志物显著富集于细胞外肾实质中。

二．文章的主要内容及结果

1. 蛋白质组范围的孟德尔随机化揭示肾小球滤过率的生物标志物

研究首先通过蛋白质组范围的孟德尔随机化分析识别了eGFR的生物标志物。研究的主要流程如所示。研究首先介绍了用于蛋白质数量性状位点(pQTL)生成的PURE研究参与者的临床特征(表1)。研究对PURE中1161个生物标记物浓度进行关联研究，结果观察到417个生物标记物具有pQTL，这些标志物包括4665个遗传变异。接下来，研究通过比较每个pQTL变异对其生物标志物浓度的影响与相同变异对eGFR的影响，进行孟德尔随机化分析。结果在这417个生物标志物中，识别出22个与eGFR相关的生物标志物()。接着研究基于局部连锁不平衡和等位基因频率，观察到每个生物标志物的pQTL变异在不同祖先之间存在差异，但这22个显著生物标志物变异的影响方向在仅欧洲人和多种族孟德尔随机化分析中是一致的(表2和3)。

2. 孟德尔随机化揭示的生物标志物浓度与肾小球滤过率之间的相关性

接下来研究分析了识别的生物标志物浓度与eGFR之间的相关性。由于这22个生物标志物中尿调节素(UMOD)的效应值最大，因此研究将UMOD作为阳性对照(a)。结果观察到UMOD浓度降低与CKD风险增加、尿素含量增加、患Rapid3表型的风险升高及患CKDi25表型的风险增加相关(表4)。此外，研究也观察到GWAS中未直接识别的生物标志物基因中抑制素βC基因(INHBC)具有最强的相关性(b，表5)，INHBC是在12号染色体上的GWAS信号附近发现的，但未被列为候选基因。研究接着通过共定位发现GWAS中与eGFR相关的变异与抑制素βc浓度相关的变异相同()。研究进一步观察到8种生物标志物的较高浓度与较低的eGFR相关，其余14种生物标志物的较高浓度与较高的eGFR相关。

3. 单细胞转录组分析影响eGFR的生物标志物

文章接着使用单细胞数据进一步分析了识别的eGFR标志物。研究分析肾单细胞转录组数据观察到识别的22个生物标志物中有10个在肾小管或收集管中表达，这22个也都在成纤维细胞或平滑肌细胞中表达，9个在单核细胞、巨噬细胞、B细胞和T细胞等免疫细胞中表达。此外，内皮细胞中也观察到8种生物标志物的表达()。

4. 影响eGFR生物标志物的药物治疗的可能性

文章最后分析了预测的影响eGFR生物标志物药物治疗的可能性。研究观察到识别的22个生物标志物中有5个已被归类为已批准药物或临床开发药物的“一级”靶点。另外12种生物标志物是细胞外蛋白或可药物基因家族的成员。最后研究观察到UMOD与肾结石的高风险相关，INHBC与哮喘、慢性气道阻塞、关节病和结直肠癌的高风险相关()。

到这里这篇文章的主要内容就介绍完了。总结一下，研究分析了1000多种生物标记物，基于多种族蛋白质组范围的孟德尔随机化分析预测出22种与eGFR相关的标志物。文章利用了最近科研领域爆火的孟德尔随机化，逻辑清晰、内容简洁，十分值得对孟德尔随机化感兴趣的小伙伴们参考学习。