脑白质由连接大脑不同区域的轴突束组成，在大脑功能和各种神经系统疾病中起着关键作用。虽然白质在一般人群中的差异是可遗传的，但是影响白质微观结构的常见遗传变异很少被发现。2021年6月18日发表在Science上的一篇题为“Common genetic variation influencing human white matter microstructure”（IF：41.845）的文章对43802个个体的扩散磁共振成像（dMRI）数据进行了全基因组关联研究（GWAS）,揭示了白质微结构改变与各临床疾病（如中风、抑郁症、精神分裂等）之间的遗传关系，并为神经药理学提供新的研究思路。

研究背景

       脑白质约占大脑体积的一半，在大脑中建立了复杂的结构连接网络，在神经信息传递中占据重要地位。神经科学的证据表明，脑白质连接差异与多种神经核精神疾病有关，如注意缺陷多动症（ADHD）、重性抑郁障碍（MDD）、精神分裂和阿尔茨海默症。目前白质显微结构差异和异常可以通过dMRI数据中获取，常用的指标包络FA(分数各向异性)、MD（平均扩散率）、AD（轴向扩散率）、RD（径向扩散率）、MO（各向异性模式）。基于家庭和人群的研究都报告了白质微结构的DTI数据有较高的遗传力。GWAS被用来识别与白质显微结构个体间变异相关的基因组，但是这些研究有两个主要限制：1）.样本量偏小，此前发表的最大dMRI表型GWAS样本量为17706人，大样本量对于提高具有微弱效应的白质遗传变异和揭示与其他复杂性状的共同遗传影响至关重要；2）.空间特异性。因为白质显微结构的差异和变化可能不会在整个通路中具有一致的模式，所以基于全脑的GWAS研究可能会丢失信息。脑白质和其他复杂特征之间共有的遗传影响是未知的，解释这些潜在的遗传联系可能会识别出于临床疾病相关的重要大脑区域。

研究方法总结

       数据来源：英国生物银行（UKB）、青少年大脑认知发展（ABCD）、HCP、儿科成像、神经认知和遗传学（PING）、费城神经发育队列分析（PNC）。

      使用ENIGMA-DTI成像获取了43802名被试的体素数字地面成像图，主要关注21个预先定义的脑白质束，分析5个主要的DTI测量值，对每个个体产生215个DTI表型。然后对215种表型进行了GWSA分析，以发现脑白质的遗传结构，并探索与不同特征领域中大量临床终点的遗传联系。

研究结果

（1）展示了215个DTI参数的SNP（单核苷酸多态性）遗传率，包括110个均值和105个功能块，分别使用了UKB1期和2期数据，两组遗传力估计值之间的相关性为0.92，遗传力分析表明，非常规特异性纤维束细胞采集的体素FA图谱的主要显微结构变异受遗传控制。

图 1 215个DTI参数的SNP遗传力，包括110个均值参数和105个功能块及影响DTI参数的基因组区域表征图。每个信号点表明该区域的10个DTI参数中至少有一个与基因组区域相关

（2）、3展示了DTI参数和脑部疾病相关的基因位点。胶质瘤风险变异与多个白质束相关，包括胼胝体、内囊、上纵束和前辐射冠。在胶质瘤中观察到白质微结构完整性降低、结构连接性改变。10q24.33、9p21.3和2q33.2与中风共定位，且与心血管疾病、2型糖尿病、肥胖和高血压相关，这表明白质微结构和中风之间的遗传关系可能部分通过血管风险因素介导。17q21.31、6p22.1和6p22.2y与许多脑部疾病和认知的风险变异体共定位，如精神分裂症、阿尔茨海默症、皮质基底变性、帕金森氏病、抑郁症、酒精使用障碍、智力和认知能力等。总的来说，在脑白质微观结构和广泛的临床结果和复杂特征之间发现了遗传联系。将脑白质GWAS与这些临床结果相结合，可能有助于我们理解导致这些结果的潜在机制。

图 2 DTI参数与脑部疾病相关共定位基因位点

图B.显示了5种共定位胶质瘤GWAS指数变异（rs634537、rs2235573、rs55705857、rs3751667、rs723527）对FA的遗传效应。D.显示了三种共定位卒中GWAS指数变异（rs2295786、rs7859727、rs18818651）对黄斑变性的基于体素的遗传效应

图 3 脑白质束的DTI参数与大脑疾病和认知功能之间的配对遗传相关性。白质束的位置及DTI参数与中风、MDD、智力和反应时间（D、E）

（3）另外，作者发现14个白质相关基因是79种药物的靶点，其中23种是抗精神病药物，38种是抗抑郁药物，8种是用于治疗成瘾障碍，6种是抗帕金森病药物，4种是抗痴呆药物。在对遗传相关分析中研究的70个复杂性状进行分区富集分析，发现49个复杂性状的遗传力显著增加，主要集中在影响脑白质微结构的区域（）。与白质微结构相关的常见变异改变了胶质细胞（特别是少突胶质细胞）中调节元件的功能，表明脑组织中具有较高转录水平的基因也与DTI参数具有更强的遗传关联。

图 4 脑细胞类型的分区遗传力富集分析

全文小结：

       总之，在这项研究中，作者收集了5个公开的数据资源43805名受试者的磁共振成像数据，分析了大脑白质遗传结构。最终确定了109个新发现的白质微结构差异的基因组区域，并且发现诸多脑疾病和认知功能异常与脑白质的遗传相关特性，这些结果有助于临床医生、基础研究人员对脑疾病的发病机制的深入理解。该文显示了大规模神经影像学数据整合的价值，以及特异性FPCA在研究人脑遗传中的应用，识别人类大脑遗传因子的交叉群体和群体特异性成分可能是未来热门的研究课题。此外，作者发现一些常用的中枢作用药物对白质微结构相关的基因有影响，表明大脑疾病的神经药理学可能受益于这些药物与白质之间的关系，这可能为神经药理学研究带来新的视角，有望增进药物疗效。

（全文链接：DOI: 10.1126/science.abf3736）