导读：8月30日的NBT，介绍了基于深度迁移学习的单细胞转录组映射工具scArches，该方法能去除新样本和参考集之间的批次效应，可以在多模态（multimodal ）参考集中进行映射，并对缺失模块进行补全。将新冠感染的细胞的转录组映射到健康细胞构成的参考集上，scArches可以找出和疾病有关的细胞状态，还能通过分享由新参考集训练的模型，在不公开原始数据的前提下，允许外部用户通过参考数据集进行细胞类型注释和映射。

诸如人类细胞图谱计划这样的参考集，改变单细胞转录组的套路。经由将新的数据映射到参考集中，可以对比由于个体差异，衰老，环境和疾病等因素造成的细胞间异质性。经由参考集，可以对新数据进行自动化注释，对不同组织，物种及疾病与否进行对比。

然而参考集通常来自多个实验室，包含多种测序技术，之前的方法，是在访问所有数据集（包括新产生的和参考集中的），对数据构建整合后的嵌入，由此去除批次效应。除了消耗的资源多，这样的方法还需要假设细胞的状态是相同的，去除只是测序带来的影响。但实际情况中，该假设通常是不满足的。

迁移学习在图像及自然语言处理上，都有广泛的应用，例如ImageNet和BERT。在单细胞转录组中，迁移学习也被用于数据降噪，差异分解，细胞类型分类等任务。对于scArches，其训练过程是将来自不同研究的单细胞数据，以及其对应的标签（例如测序平台，批次号，样本的生物状态等），通过条件多层自编码器（conditional auto encoder）进行降维。

预先训练scArches的过程

之后用户可以从模型仓库中下载训练好的模型中的参数，加入新的数据集标签后，重新训练，得到新的模型，用户可以选择是否将训练好的模型上传数据仓库，更新模型。其中新数据带来的神经网络中的连接，被称为适配器，在更新模型时，只需要针对适配器进行更新。

分布式训练scArches模型的过程

下图展示了分布式训练的过程，下图是参考数据集，上图中被圈出的数据，被逐步加入了模型，其对应的是下图被圈出的蓝色部分。通过UMAP聚类，可以看到新加入的数据，都是和之前的数据集能够分开的。

将两项研究连续整合到包含三项研究的胰腺参考图谱的-可视化过程

scArche实现快速准确的参考映射

scArche是一个通用的框架，可以使用之前提出的不同数据整合模型，例如scVI，trVAE等，其中scArches-trVAE与其他方法相比更具有竞争力。上图展示了应用于大脑图谱时，不同颗粒度下的数据展示模式，可以看出其即使只用耗时最小的查询层，其结果也和使用全部层是相近的，这说明使用权重来整合新的查询数据集，可以在最佳的时间和整合性能进行手动地权衡，在整合不同批次的同时保持不同细胞类型之间的差异。

根据10849个CITE-seq数据作为参考集，可以对10315个RNA-seq的数据集进行整合，其细胞类型的判定，都是正确的，这说明scArches 支持从参考到查询的知识迁移，与SVM rejection, Seurat version 3和逻辑回归分类器等目前最先进的方法相比，基于scArches的标签投影效果最好。

在新冠感染细胞映射参考基因集后，可保留COVID-19细胞状态。

在疾病研究中，与健康参考数据的关联性是至关重要的。一个成功的疾病到健康的数据整合应该满足三个标准。(1)保留健康细胞状态的生物变异；(2)整合健康参考和疾病查询之间的匹配细胞类型；(3)保留独特的疾病变异，如在健康参考建立过程中未见的新细胞类型的出现。在测试中，scArches联合嵌入以细微的生物变异为主，虽然参考数据中没有标记疾病状态，但scArches将这些状态与健康参考数据分开，甚至保留了生物变异模式。因此，用scArches进行的疾病到健康的整合符合成功整合的所有三个标准。

总结，scArche是使用迁移学习和参数优化来实现高效、分散、迭代的单细胞转录组参考图谱构建，及新数据集与现有参考图谱的关联的工具。可被应用于生成特定背景的大规模疾病图谱。通过疾病参考资料之间的映射，可以在单细胞水平上评估这些疾病的相似性，从而为寻找机制、恢复疾病状态或研究扰动提供信息，例如用于药物再利用。之后的研究，可将scArches应用于组装多模式的单细胞参考图谱，以包括表观基因组、染色体构象、蛋白质组和空间组学。

scArches可以在以下网址获取 ：https://github.com/theislab/scarches  

复现结果的代码可在如下网址获取：https://github.com/theislab/scarches-reproducibility