性别因素对武汉市新冠肺炎患者炎症反应及预后的影响 

2020已过去一半，不知道受疫情影响的小伙伴们返校没有。2019年爆发的冠状病毒疾病(COVID-19)已成为国际关注的突发公共卫生事件，它是由新发现的SARS-CoV-2引起的传染病，具有很高的传播能力，会导致聚集性重症甚至致命性肺炎。本期就带大家了解一下性别对新冠炎症反应的影响，以及与新冠肺炎严重程度和死亡率的关系。 受试者从同济医院纳入了COVID-19住院患者548例，其中279名(50.9%)为男性，269名(49.1%)为女性。314例(57.3%)被评估为重症病例，90例是在随访期内的死亡病例。统计分析小编在这里归纳一下本研究中方法部分所涉及的统计分析。两组间的比较采用Mann-Whitney U检验来执行，皮尔森卡方检验用于比较不同组的分类值。使用Kruskal-Wallis检验进行多组比较，然后进行Wilcoxon组间比较。对于生存分析，采用Kaplan-Meier法估计按性别、年龄分组的生存率，并使用对数秩检验进行不同亚组之间的比较，值得一提的是，该KM方法是使用JMP SAS软件来分析的。应用单变量和多变量Cox比例风险回归模型来识别与死亡相关的性别危险因素，并报告了风险比和95%置信区间。在单变量比例风险回归模型中调整了年龄，合并症(共病)和吸烟史，因为它们已被证实为COVID-19严重程度的危险因素。随后，从单变量分析结果中选取有意义变量，建立多因素Cox比例风险回归模型，包括性别、年龄、合并症和吸烟史。采用多元线性回归模型确定各因素与炎症反应的关联性(偏回归系数，调整后的β值)，并进行相关统计学意义分析。结果COVID-19住院病人死亡率的性别差异截至2020年3月3日，90例(16.4%)患者死于新冠肺炎，其中男性死亡率为22.2%，是女性(10.4%)的2倍左右。对不同性别患者的KM生存分析也显示，男性患者的生存率比女性患者低(图a)。此外，患者尤其是男性患者的生存率在入院后的前15天迅速下降，然后逐渐趋于稳定。与女性患者相比，男性患者中重症患者、慢性阻塞性肺疾病、冠心病、淋巴细胞减少和血小板减少的发生率更高，炎症指标水平更高，并伴有缺氧，肾功能和肝功能恶化以及并发症的发生率更高。将所有患者按年龄分为青年、中年、老年3个子组，男女死亡率均随年龄增加而攀升，值得注意的是，男女年龄分布之间没有差异。前2个子组（年轻人和中年人）在男性和女性之间的死亡率没有差异，而老年男性患者的死亡率高于女性患者(38.1% vs 17.5％)。综合考虑性别和年龄的影响，4个子组的生存率存在显著差异(图b)，老年男性患者生存率曲线最低，其他曲线分布比较接近。由于男性患者的严重比例高于女性，314名COVID-19重症患者的性别和年龄相关的死亡率被进一步分析。结果显示，性别、年龄对死亡率均有显著影响，老年重症男性患者死亡率最大(48.9%)。最近的研究表明，与没有共病的患者相比，有共病的患者疾病严重程度更高。在这项研究中，考虑到性别、年龄、吸烟史和合并症，采用Cox比例风险回归模型对所有COVID-19患者进行单变量和多变量分析，以确定与死亡相关的危险因素。未校正和校正结果均显示性别、年龄和合并症是新冠肺炎患者死亡的显著危险因素。在调整了年龄，吸烟史和合并症之后，男性患者比女性患者的死亡率更高（图c）。 

新冠肺炎患者过度炎症反应与病情严重程度相关由于男、女新冠肺炎患者吸烟史差异较大，作者选择了无吸烟史的患者作为研究对象，研究性别、年龄、合并症对炎症反应的联合影响。将233例没有吸烟史且有细胞因子数据的患者根据病情严重程度分为3个子组，即轻度，重度，死亡。炎症反应过度的患者，其特征是炎症细胞因子（sIL-2R，IL-6，IL-8或IL-10）和炎症蛋白（LDH，铁蛋白或hsCRP）的高水平，或淋巴细胞计数的低水平，这些患者中的重症和死亡病例所占比例较大(详见下图)。 

COVID-19患者炎症反应中与年龄相关的性别易感性考虑到新冠肺炎患者的年龄分布，作者探索了性别对炎症反应的影响(详见下图)。与女性患者相比，男性患者的铁蛋白和 hsCRP水平在青年、中年和老年3个子组中均较高。具体地说，老年男性患者的IL-10和LDH水平高于老年女性，年轻和中年子组的sIL-2R、TNF-α和LDH水平也有相似的差异。此外，男性患者外周血淋巴细胞计数呈下降趋势。除IL-1β外，所研究的炎症指标随年龄增长呈上升趋势，而淋巴细胞计数则逐渐下降。 

COVID-19患者炎症反应中与合并症相关的性别易感性作者根据性别和共病情况将患者分为4个子组：男性无共病组、女性无共病组、男性共病组和女性共病组。结果表明，共病患者的年龄、重症率和病死率较大，而男性和女性的共病人数没有差异。这4个子组的sIL-2R， IL-6血清水平和淋巴细胞计数等指标均有显著差异。无论有无共病，男性组患者的铁蛋白和hsCRP水平均高于女性组。共病组男女患者sIL-2R、IL-10、TNF-α血清水平及淋巴细胞计数均有显著性差异，而无共病组则无明显差异。男性共病组sIL-2R、IL-6、IL-8、IL-10和TNF-α的血清水平均高于无共病组。另一方面，与无共病的女性相比，有共病的女性IL-8、铁蛋白和 LDH的血清水平更高。在所调查的新冠肺炎患者中，高血压、糖尿病、冠心病等10种合并症中，高血压、糖尿病是最常见的合并症，其病例数足以作进一步分析(图a)。通过这种方式，作者选择了性别，年龄，高血压和糖尿病进行多元线性回归，从而研究性别与炎症性蛋白质和细胞因子之间的相关性（图b）。结果表明，性别与IL-10、TNF-α、LDH、铁蛋白、hsCRP水平呈正相关，与淋巴细胞计数呈负相关；除IL-10外，年龄与这些细胞因子具有相似的相关性，并且与sIL-2R，IL-6和IL-8也呈正相关。此外，高血压与sIL-2R、TNF-α呈正相关，糖尿病与IL-10也呈正相关。

综上所述，性别、年龄、合并症是新冠肺炎死亡的重要危险因素。过度的先天免疫和促炎活性，以及适应性免疫反应的不足，促使男性特别是老年男性发展成细胞因子风暴，从而引起潜在的ARDS(急性呼吸窘迫综合征)、多器官衰竭和死亡。 参考文献：Gendered effects on inflammation reaction and outcome of COVID-19 patients in Wuhan欢迎关注转录组 | 甲基化 | 重测序 | 单细胞 | m6A|多组学  cytoscape | limma | WGCNA |水熊虫传奇|linux电泳 | PCR | 测序简史 | 核型 | NIPT | 基础实验 基因| 2019-nCoV | 富集分析 | 联合分析 |微环境 瘟疫追凶| 思路汇总| 学者| 科研 | 撤稿 | 读博|基因