今天介绍的研究发表在Nature Communications（IF: 16.6），该研究介绍了Ceograph，一种基于细胞空间组织的图卷积网络，旨在分析病理图像中的细胞空间组织（例如，细胞的空间分布、形态、邻近性和相互作用）。Ceograph 能准确预测细胞空间组织对患者临床结果的影响，从而识别关键的细胞空间组织特征。

链接：https://www.nature.com/articles/s41467-023-43172-8

1）背景

细胞空间组织和组织结构为了解疾病状态提供了重要依据。例如，癌细胞和基质细胞之间的串扰对侵袭性生长和转移至关重要。成纤维细胞和坏死细胞在肿瘤增殖和侵袭中也扮演着重要角色。肿瘤浸润淋巴细胞的空间异质性与肿瘤的分子特征和患者的预后有关。

组织成像技术的最新进展促进了生理和病理环境中各种细胞类型的可视化和识别。尽管出现了细胞-细胞相互作用研究，但许多研究主要集中在两个细胞之间的空间距离上，这种方法可能会忽略细胞空间结构更复杂的方面，如不同的细胞类型、细胞结构排列以及多个细胞之间的相互作用。目前仍缺乏评估单样本空间相互作用的方法。

2）方法

不同于传统的病理图像识别方法（如基于CNN的模型）直接根据切片图像给出癌症类型分类。Ceograph 先根据兵力图像对不同类型的细胞进行标记，之后分析空间上各类细胞间的相互关系，如不同类型的独特细胞-细胞相互作用、相对位置和结构相似性，之后据此给出分类。通过采用这种方法，Ceograph 模拟了人脑的认知过程，即首先识别细胞类型，然后考虑细胞-细胞空间相互作用，最后解释细胞空间组织，同时排除潜在的噪声。

a）传统图像分类（上箭头）和 Ceograph（下箭头）的流程图。b) 本研究设计的 Ceograph 结构可同时进行分类和模型解释。 c） 一个节点特征（称为自节点）通过一个 CSIGC 层的详细计算过程流程图。橙色方框表示反向传播中涉及的可学习层。

3）结果1：Geograph用于肺癌亚型分类

在肺癌患者中，Ceograph可准确地对癌症亚型进行分类（a，b）。分类结果之外，还可根据标注的细胞，指出究竟是那种细胞对最终的分类有贡献的（c，d）。这说明Ceograph不仅能达到传统模型的分类准确度，还具有可解释性。

： Ceograph基于肺部组织切片进行细胞标注的结果展示。图像斑块级混淆矩阵（a）和幻灯片级混淆矩阵（b），(c, d) 显示每个肿瘤核对最终组织学分类的贡献

Ceograph 方法使用图结构，将每个细胞核建模为一个顶点，将一对相邻的细胞核建模为一条边，同时将细胞类型、姿态和细胞核之间的距离整合为边缘特征。然后，通过使用神经网络来总结这些顶点和边的贡献。因此，Ceograph 能有效利用细胞空间组织中错综复杂的细微模式来描述组织图像的特征，并提高预测的准确性。

图 3a 和 b 中直观地显示了每个特征对 ADC 和 SCC 肿瘤最终分类的贡献，并发现在 ADC 和 SCC 图（图 3a 和 b）中，肿瘤细胞偏心率和实性值越高，该区域被归类为 SCC 的可能性就越大。这与我们之前的知识相吻合，即 SCC 肿瘤细胞的偏心率和坚实度高于 ADC 肿瘤细胞。此外，我们还发现细胞-细胞空间相互作用特征，如核平行度（图 3d）和核紧密度，是预测病理亚型的关键。c展示肿瘤细胞之间的空间相互作用比其他细胞类型之间的相互作用更为显著。这些结果与病理观察结果一致，即与 ADC 肿瘤细胞相比，SCC 肿瘤细胞的结构更合理，细胞核形状更修长，这证实了 Ceograph 的可解释。

：Geograph分类的工作机制展示

4）结果2：Geograph在肿瘤预后和精准治疗上的应用

在口腔潜在恶性肿瘤疾病患者中，Ceograph 突出显示了上皮基底层结构一致性降低和亲密度增加是恶性转化风险升高的驱动特征（a），从而针对预后进行分组。给出的高低风险在生存曲线和2年纪50月生存率上差异显著（b与c），与 24 个月的预测相比，50 个月预测的 AUC 有所降低，这可能是由于在更长的预测时间内积累了更多的混杂因素。

为了进一步将 Ceograph 了解到的信息转化为病理学知识，对 Ceograph 恶性转化风险评估的贡献可视化（图 4d）。低风险（和高风险患者的特征贡献在各图中都是一致的，基底层核面积越大，恶性转化风险越高，这与之前的病理学知识一致。在基底层以外的上皮层中，平行度降低和紧密度增加与较高风险相关，这与上皮发育不良中细胞结构紊乱的病理观察结果一致。高风险组上皮细胞层的平行度降低，而其他细胞层的核平行度在高风险组和低风险组之间的差异最为显著。

Ceograph在肿瘤恶性转移风险分层预测中的预后价值

将靶向治疗后生存时间大于31月的视为有响应，预测获益组的生存曲线显著大于非响应组。相比之下，在预测的非受益组中，Ttx治疗组和非治疗组患者的生存率没有明显差异（b）。在调整了潜在的临床混杂因素（包括年龄、性别、吸烟状况、手术和诊断时的分期）后，Ceograph计算的高获益评分组仍高于均值（c）。通过对增加单个输入特征会如何影响预测受益分数来解释预测 Ceograph。可对图特征对靶向治疗响应与否的预测所做贡献进行了量化，正值表示对非受益组有贡献（d），发现肿瘤细胞偏心率的增加通常会导致更高的可能性被预测为非响应组，这表明肿瘤细胞核的拉长形态与上皮-间质转化（EMT）过程之间存在联系。EMT过程与表皮生长因子受体TKI耐药肿瘤有关，因此，非受益组肿瘤细胞偏心率较高可能表明EMT活动，这为观察到的耐药提供了可能的解释。

：基于Ceograph预测EGFR TKI 靶向治疗的有效与否

5）总结

本研究介绍的Ceograph 能够捕捉细胞空间组织中微妙而协调的变化，从而在组织学分类以及预后和预测任务中实现最先进的预测性能。该模型首先使用 HD-Staining 模型 "识别 "细胞，然后辨别细胞组织和形态特征中的模式，将组织划分为与组织学亚型或潜在患者预后相关的类别。这一 "细胞识别 "步骤减少了染色或照明条件变化的影响，提高了 "分类 "步骤的稳定性。

Ceograph 具有预测各种临床结果的潜力，能让人们更深入地了解生物过程，支持个性化治疗策略的开发。其成功研究结果凸显了细胞空间组织在区分肿瘤亚型和患者预后方面的重要性。这是第一项通过在单细胞水平使用图模型描述细胞空间组织特征来开发综合临床结果预测模型的研究。