焦亡是一种依赖于gasdermin蛋白家族的程序性细胞死亡的炎症形式。研究表明，少量的肿瘤细胞发生焦亡，即可有效调节肿瘤免疫微环境，增强抗肿瘤免疫反应。越来越多的证据表明细胞焦亡在肿瘤进展过程中具有双重抗肿瘤和促肿瘤作用。随着细胞焦亡在人类疾病多个领域的发展及其机制的逐步分析，细胞焦亡将对癌症的诊断和治疗产生不可估量的影响。那么今天给大家介绍的这篇文章就是以焦亡为主题，于今年4月份发表在Frontiers in Immunology（IF=7.561）。

Pyroptosis-Related Signature Predicts Prognosis and Immunotherapy Efficacy in Muscle-Invasive Bladder Cancer

焦亡相关标志预测肌肉浸润性膀胱癌的预后和免疫治疗疗效

背景

细胞焦亡对肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移有着深远的影响，对不同的癌症具有重要的临床意义。然而，细胞焦亡在肌肉浸润性膀胱癌（MIBC）的进展和预后中的作用仍不明确。在这里，我们收集了多中心MIBC数据并进行了综合分析，以分析焦亡在MIBC中的作用，并为该疾病提供了优化的治疗。基于转录组数据，我们开发了一种新的预后模型，名为焦亡相关基因评分（PRGScore），该模型总结了与焦亡表型相关的免疫学特征、基因组改变和临床特征。样品高PRGScore显示增强CD8+T细胞效应功能，抗原处理机制和免疫检查点和更好的应对免疫治疗的程序性细胞死亡1（PD-1）和程序性细胞死亡配体1（PD-L1）抑制剂，这表明PRGScore是一个有价值的识别人群敏感免疫检查点抑制剂的signature。综上所述，我们的研究为进一步针对焦亡及其肿瘤免疫微环境（TME）的研究提供了见解，并为优化MIBC的治疗提供了机会。

结果

肌肉浸润性膀胱癌中焦亡相关调控因子的基因组学和转录组学景观

基于膀胱癌TCGA的不同分子亚型间焦亡基因的表达具有明显差异（A），蛋白-蛋白互作网络展示出焦亡相关调控因子之间潜在的生物相互作用（B）。在基因组水平上，12.13%的MIBC病例存在焦亡相关调控因子的体细胞突变，其中CASP8、CASP1和CASP5的改变频率最高（C）。大多数裂解酶更频繁地出现拷贝数缺失（D和E）。这些证据表明，MIBC中焦亡相关调控因子的表达和突变模式具有高度异质性。

典型焦亡相关调控因子和GSDMB定义的MIBC焦亡模式

基于对TCGA-MIBC队列中10种与焦亡相关的裂解酶的表达谱的一致聚类，确定了两种不同的调控模式，即模式P1和P2。与P1组相比，P2组的生存预后更佳（A）。GSDMB的表达与总体生存显著相关，GSDMB高表达组明显优于低表达组（B）。因此，根据由裂解酶的两种表达模式和GSDMB的表达水平所定义的三种焦亡模式，将患者分为三类：聚类1为P2型和GSDMB高表达的患者，聚类2为P1型和GSDMB低表达的患者，其余患者属于聚类3。三个聚类的OS具有显著差异，其中聚类1的OS最好，而聚类2的预后最差（C）。三种焦亡模式之间具有潜在生物学功能的差异（D-F）。

MIBC中三种焦亡模式中TME浸润的差异

为了探讨这些不同的焦亡模式中TME的免疫学特征，作者估计了免疫调节剂和免疫检查点基因的表达、肿瘤免疫周期的活性和肿瘤浸润性免疫细胞的浸润水平。发现大多数MHC-I成分、MHC-II成分以及关键趋化因子及其受体在簇1中表达上调（A），这表明簇1的TME可以招募更多的抗肿瘤免疫细胞。簇1在免疫周期的大部分步骤（1-7）中显著上调（B）。同时，簇1和簇3分别具有免疫细胞丰富和中等浸润，然而，簇2的TME表现为免疫抑制状态（C），且免疫检查点抑制剂在簇2中的表达均较低（D）。综上所述，这三种焦亡模式在TME的肿瘤免疫周期和免疫细胞浸润中存在显著差异。

基于焦亡相关基因signature的MIBC分层

为了量化MIBC中的焦亡模式，基于簇1-3中差异表达基因（E、A和B），应用单变量Cox回归筛选得到57个具有显著预后的候选基因，进行共识聚类，将TCGA-BLCA队列中的MIBC患者分为4个具有不同表达谱的亚型（焦亡相关基因signature P1-4）（C-E）。4种亚型的患者均有不同的临床结局，P4的OS和PFS明显优于其他亚型的OS和PFS（D和E），且P4与MIBC的TME中的焦亡和免疫激活显著相关（F-H）。

PRGScore量化了MIBC中的肿瘤微环境和焦亡状态

为了使这些由焦亡相关基因signature定义的MIBC亚型可用于临床实践，作者定义了一个名为PRGScore的评分系统来量化每个MIBC病例的焦亡状态（C）。PRgscore高组表现出显著的生存获益，而PRgscore低组表现出更差的生存获益（A-C）。评估PRGScore和TME特征之间的关系发现，PRGScore与CD8+T效应子、抗原加工机制和免疫检查点的富集分数呈显著正相关（D），高低PRGScore之间组的通路富集具有显著差异（E和F）。簇1-3的PRGScore模式与焦亡评分具有高度的一致性（G-I）。总之，这些发现表明，高PRGScore与增强的焦亡细胞死亡和免疫激活信号密切相关。

高PRGScore意味着一个免疫活性的肿瘤微环境

为了确定TME中有助于焦亡表型的关键因素，作者对单细胞数据进行注释（A、B），其中膀胱癌细胞中GSDMB表达显著上调（C）。将单细胞数据的肿瘤样本分为高、低PRGScore组（D）。与低PRGScore组相比，PRGScore高组的GSDMB+和GSDMD+的恶性细胞比例也更高（E）。与之前的结果一致，我们观察到高PRGScore样本的细胞毒性分数较高，而T细胞的耗尽分数较低（F）。进一步分析显示高PRGScore组的细胞间相互作用增强（G），其中T细胞、肿瘤细胞和髓系细胞是焦亡表型的潜在贡献者。此外，CXCL、MHC-II和CCL信号网络得到了增强，这表明它们在MIBC的进展中起着至关重要的作用（J和K）。

PRGScore预测MIBC对免疫检查点抑制剂治疗的临床反应

高PRGScore和TMB患者预后较好，低PRGScore和TMB患者预后较差，其余两组患者预后中等（A）。因此，TMB与PRGScore之间的正相关关系证明了焦亡状态可能是影响MIBC对抗PD-1/PDL1免疫治疗的临床反应的关键因素。PRGScore与大多数免疫检查点基因正相关（B），而与TIDE评分之间存在显著的负相关关系（C）。基于PRGScore预测患者免疫治疗效果分析显示， PRGScore较高的患者的总生存期明显长于PRGScore较低的患者（D-G），对多数辅助治疗药物反应较高，其中在高PRGScore患者中观察到LGALS9的显著表达。在单细胞数据集中，在高PRGScore组中发现了LGALS9表达较强的肿瘤细胞和髓系细胞的（I）。此外，我们证实，在免疫治疗队列中，激活焦亡状态和LGALS9表达升高的患者总生存率提高，即激活焦亡状态的患者对LGALS9抑制剂更敏感（J）。这些结果表明，免疫检查点阻断治疗和新辅助化疗或辅助化疗可单独或联合用于治疗PRGScore较高的MIBC患者。

小结

综上分析表明，MIBC的焦亡特征与重要的分子和临床特征相关，焦亡在塑造MIBC的TME中发挥了不可忽视的作用。建立名为PRGScore的新评分系统量化焦亡状态，PRGScore是MIBC的独立危险因素，定义了一种对免疫检查点阻断治疗、新辅助治疗和辅助化疗敏感的MIBC亚型，为MIBC患者的预后和治疗反应提供了一个理想的预测因子。

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