创新性文章：药代动力学如何与生物信息相结合？

哈喽，大家好，小编今天给大家来点不一样的文章分享，看看药代动力学是如何与生物信息相结合的。

缘分开始于小编在调研文献时发现的一篇热乎的，上个月15号刚刚发表在CANCER GENE THERAPY杂志上的文章，题目是Identification of a novel prognostic ADME-related signature associated with tumor immunity for aiding therapy in head and neck squamous cell carcinoma（IF: 5.854）。一看到题目，小编就立马下载了这篇文章，并阅读了它的内容，读完之后，小编内心OS，就是它了！

ADME

在给大家分享这篇文章的内容之前，先简单介绍一下ADME的含义。ADME是药物“吸收（Absorption）、分布（Distribution）、代谢（Metabolism）和外排（Excretion）”的简称。药物在进入机体后会经过以上四个过程。此外，药物的这四个属性决定了它在体内的浓度、组织分布和代谢途径，对于研究者分析预测药物的生物利用度和生物活性具有重要的参考价值。

ADME

个性化分析思路

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下面请大家和小编一起看看这篇文章是怎么进行研究设计的吧~

研究背景

头颈癌是全球第六大常见恶性肿瘤。目前，该病每年夺去35万人的生命，而且发病率还在增加。头颈部鳞状细胞癌占头颈部癌症的大多数。

肿瘤、淋巴结和转移分类系统是鉴别HNSCC患者预后的主要方法。但是，该系统存在缺陷，比如同一阶段患者预后差异较大，无法反映免疫状态和预测免疫治疗效果。因此，迫切需要开发新的预后生物标志物，以识别HNSCC亚群，用于免疫治疗。

pharmaADME联盟维护了一个调节药物吸收、分布、代谢和排泄(ADME)的基因簇的共识列表，其中包括298个ADME基因(32个核心基因和266个扩展基因)，编码第1和第2期药物代谢酶、转运蛋白和修饰剂。

遗传多态性和ADME基因的异常表达有助于癌症的个体易感性、进展和化疗耐药。

研究内容与结果

1、预后相关ADME基因识别及ADME gene signature (ADMEGS)的建立

共使用298个ADME基因进行单因素Cox回归分析，鉴定出21个候选ADME预后基因，其差异表达基因及其相互关系见A、B。在训练集中进行多变量Cox和LASSO回归分析后，最终选择三个与预后相关的ADMEGSs构建预后风险特征(视为ADMEGS)，如C所示。根据ADMEGS的中位数，作者将训练集和测试集中的HNSCC病例分为ADMEGSlow和ADMEGShigh两组。

. 利用3个影响HNSCC预后的ADME基因建立ADMEGS

2、ADMEGS的验证

通过分析训练和测试集的总生存期（OS）评估ADMEGS的预后能力。在训练集中，ADMEGSlow组的临床结果明显优于ADMEGShigh组（A）。ROC曲线分析表明，ADMEGS预测能力优于其他临床因素和任何属于ADMEGS的单基因（B）。在测试集中，Kaplan-Meier曲线显示ADMEGS将病例分为预后不同的亚组（C）。同样，ROC曲线显示ADMEGS也比其他临床特征有更好的预测能力（D）。作者使用GSE65858作为独立的外部验证数据集进一步验证ADMEGS的预后性能，结果与训练集和测试集一致（E、F）。

在收集到的验证数据集中，对这三个基因的表达进行验证（图S3A-C），并再次验证ADMEGS（图S3D）。ADMEGSlow组和ADMEGShigh组中所选基因的表达模式表明，ALDH1B1和PON2的高表达可被视为高ADMEGS患者的危险因素，ABCB1的高表达是一个保护因子（图S4）。

. ADMEGS的预后表现

图S3. ADMEGS的验证

图S4. ADMEGS中基因表达模式

3、ADMEGS与临床特征相关

接着，作者分析了ADMEGS与临床特征之间的关系。结果显示，III + IV期、T3 + 4期和N+期HNSCC患者ADMEGS分别高于I + II期、T1 + 2期和N0期患者（B-D）。肿瘤分级（A）、M分期（E）、HPV感染（F）三组间ADMEGS无显著性差异。

. ADMEGS在HNSCC患者中的临床评价

4、功能富集分析

作者为了探索ADMEGS在HNSCC中的潜在功能，在TCGA数据集的ADMEGSlow和ADMEGShigh子组中进行了GSEA，探索了两组的前20个富集通路。发现ADMEGShigh组基因合成和修复以及糖代谢相关途径丰富（A、B）。ADMEGSlow组脂肪酸代谢和免疫相关途径丰富（C、D）。另外，ADMEGShigh组B细胞受体和T细胞受体信号通路被抑制（E、F）。

. TCGA数据集ADMEGSlow和ADMEGShigh组的功能富集分析

5、ADMEGS与肿瘤免疫的关系

接下来，作者在TCGA HNSCC数据集中研究了肿瘤免疫。使用ESTIMATE算法评估HNSCC病例的免疫评分。在TCGA数据集中，高ADMEGS的HNSCC患者的免疫评分低于低ADMEGS的患者（A），ADMEGS与免疫评分呈负相关（B）。此外，使用GEO数据集获得了一致的结果（C、D）。

此外，作者使用CIBERSORT算法探索了在TCGA（E和S6A）和GEO（E和S6B）数据集中ADMEGSlow和ADMEGShigh两组肿瘤免疫浸润细胞的差异。与ADMEGShigh组中B细胞和T细胞信号衰减一致，ADMEGSlow组中未活化B细胞、CD8+ T细胞、活化CD4+记忆T细胞和滤泡辅助T细胞的比例高于ADMEGShigh组，而TCGA数据集中静息CD4+记忆T细胞的结果相反（A）。随后，作者在TCGA数据集中研究了ADMEGS基因与B细胞和T细胞的5个亚群之间的关系（B、D）。根据ADMEGS基因的表达谱，未活化B细胞的衰减与ABCB1水平的降低有关，CD8 + T细胞的减少与ABCB1表达的减少相关。

. ADMEGS对肿瘤免疫评分及免疫浸润细胞的估计

图S6. ADMEGSlow和ADMEGShigh两组肿瘤免疫浸润细胞的差异

. TCGA数据集中三个ADMEGS基因与T细胞和B细胞亚群的相关性

6、探讨ADMEGS在临床治疗中的意义

为了探讨ADMEGS在HNSCC临床治疗中的意义，作者分析了化疗的益处以及PD1和PDL1的表达水平。结果显示，在TCGA数据集中，低ADMEGS的HNSCC患者中PD1和PDL1的表达水平升高（A、B），而在GEO数据集中，PD1和PDL1的表达水平一致（C、D）。此外，ADMEGShigh组接受化疗的患者预后较好，而ADMEGSlow组接受化疗的患者预后无明显改善（图S7A、B）。这些结果提示ADMEGS可作为HNSCC临床治疗的指南。

. ADMEGS估计免疫治疗靶点

图S7. ADMEGShigh和ADMEGSlow组接受化疗的患者预后

以上就是这篇文章的全部内容啦，作者构建了一个包含三个ADMEGS的新基因标记，可能有助于预测HNSCC患者的预后和评估肿瘤免疫。此外，ADMEGS可能有助于制定治疗策略。受到这篇文章的启发，小编认为，对于肿瘤患者，ADME基因的重要性不言而喻，结合公共数据或者自测数据与公共数据联合分析各种癌型中ADME概况，绝对具有挖掘价值!已经为大家准备好了相关思路，趁热乎，感兴趣的小伙伴抓紧咨询吧！

ADME个性化思路

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