ClinPred: Prediction Tool to Identify Disease-Relevant Nonsynonymous Single-Nucleotide Variants

ClinPred是2018年发表于The American Journal of Human Genetics的新工具，主要侧重于对非同义单碱基突变的危害性进行预测。下面我们分两部分对该工具进行介绍：1）工具开发；2）工具使用。

1）工具开发

ClinPred是整合random forest (cforest)和 gradient boosted decision tree (xgboost) models 机器学习算法的分类器。其训练的数据集来自于ClinVar数据库，作者只选取高置信的变异位点，且为2013年1月之后收录的并剔除掉PolyPhen-2和CADD中已经使用的数据。最终，保留了11,082 variants，其中7059为中性，4023为有害。

作者使用ANNOVAR对训练集的位点进行注释，得到的特征包括：SIFT, PolyPhen-2 HDIV, PolyPhen-2 HVAR, LRT, MutationAssessor, PROVEAN, CADD, GERP, DANN, PhastCons, fitCons, PhyloP和SiPhy等16个工具的评分,同时从gnomAD database提取位点的种群Allele frequencies (AFs)，包括African/African American (AFR), Latino/Admixed American (AMR),

Ashkenazi Jewish (ASJ), East Asian (EAS), Finnish (FIN), NonFinnish European (NFE), South Asian (SAS), other (OTH)。随后采用这些特征进行训练。对于训练好的数据作者使用了9种数据集进行评估和比较。结果表明ClinPred比其他工具效果要好，表现为：1）最高的Area Under the Curve (AUC) score，高的敏感度和特异性；2）对不同的疾病类型（罕见病或者肿瘤）和机制（gain or loss of function）均有较好的稳健性。

2）工具使用

该工具的使用十分简单。作者将所有可能的突变的均进行了预测，并将结果保存在网站：http://hubs.hpc.mcgill.ca/~alirezai/ClinPred ，大家可以自由下载直接使用，实际上作者也没有提供可以使用的工具形式。其数据格式如下图：染色体-位置-Refrence-Alt-Score 共5列信息，其中最后一列信息即是ClinPred的预测危害性分值。其中，是否致病以0.5为界，高于0.5表示致病，低于为中性。分值越高表明致病性越强。

总之，在WES分析中，ClinPred可以整合于流程之中，进行实际的项目分析！

参考文献：Alirezaie N, Kernohan K D, Hartley T, et al. ClinPred: Prediction Tool to Identify Disease-Relevant Nonsynonymous Single-Nucleotide Variants[J]. The American Journal of Human Genetics, 2018, 103(4): 474-483.

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