很少有研究从临床标本的分子水平来描述SARS-CoV-2病毒宿主的反应。许多研究通过患者血清的蛋白质组学和代谢组学分析研究了宿主反应，但感染组织和随后受影响器官的分子变化仍然难以捉摸。

到目前为止，关于SARS-CoV-2病毒如何在肺、肾、肝、心、脾、甲状腺和睾丸等多个器官中诱导损伤以及如何预防和逆转损伤的知识很少。

蛋白质组学技术的最新进展使福尔马林固定组织样品的分析更加有效和可靠。组织样本中mRNA和蛋白质表达的对比分析表明，质谱测定的蛋白质比转录物更稳定。

基于此，西湖大学生命科学学院郭天南研究员带领团队通过对19例COVID-19患者7个器官144份尸检标本的11394种蛋白质进行了定量分析，描绘了COVID-19尸检的多器官蛋白质组学景观，进一步加深了我们对COVID-19病理学生物学基础的理解。该项工作以“Multi-organ Proteomic Landscape of COVID-19 Autopsies”为题发表在《Cell》杂志上。

研究方法及结论

临床样本和组织学、质谱样本提取、RNA提取、非负矩阵分解识别基于基因表达的HFpEF簇、基因差异表达分析

1、蛋白质组图谱的产生与表征

总共量化了11394种蛋白质，在肽和蛋白质水平上的错误发现率（FDR）均小于1%。在七种器官中，鉴定出的蛋白质数量从5828（心脏）到9544（肾脏）不等。脾脏红髓样本被排除在下游分析之外，因为它们没有显示任何统计上显著的蛋白质组学调节。

2、SARS-CoV-2感染相关的六个蛋白簇

在受体和蛋白酶介导的细胞进入后，SARS-CoV-2劫持宿主的翻译机制，并通过TFs诱导宿主炎症反应，导致高炎症状态。其中6种蛋白参与炎症反应，并且在多个COVID-19器官中都上调。检测到TFs失调与组织损伤和缺氧状态有关。CTSL（SARS-CoV-2内体途径中的丝氨酸蛋白酶）在肺中显著上调，将其指定为COVID-19的潜在治疗靶点。脾脏、肾髓质和甲状腺的白髓中CTSL的上调。

3、多器官凝血、血管生成和纤维化

COVID-19的肾皮质VWF增加，表明血栓形成的风险更高。数据显示COVID-19肺中纤维蛋白原α链、γ链和β链（FGA、FGG和FGB）增加。检测到COVID-19器官中多种丝氨酸蛋白酶抑制剂的失调。nCounter PanCancer Progression Panel（Nanostring Technologies）共有139种血管生成相关蛋白显著失调，表明血管生成异常。

4、蛋白质翻译、葡萄糖和脂肪酸代谢失调

COVID-19肺蛋白质组显示了已知与病毒感染相关的途径的独特富集，包括mRNA衰变和翻译关闭。ARE介导的mRNA降解途径在肺中被抑制，而在所有其他器官中被激活。EIF4E仅在COVID-19患者的肺中上调，这可能受到SARS-CoV-2的干扰和劫持。通过与SARS-CoV-2蛋白相互作用图谱（Gordon et al.，2020）的比较，12种病毒-宿主相互作用蛋白仅在肺中表达失调。

5、多器官的免疫反应

CD3、CD4、CD8和CD20的IHC染色明显减少了T淋巴细胞和B淋巴细胞的数量，尤其是在COVID-19患者的白髓中，COVID-19患者红髓中的M2巨噬细胞增加。脾脏中的T细胞衰竭和单核细胞生物标记物的上调表明炎症过度，这可能破坏了气体交换屏障的完整性并导致缺氧。对来自GSEA免疫基因集的免疫蛋白的途径分析强调了肝中NF-κB信号的激活和急性期反应，这可能是由循环中细胞因子增加引起的组胺N-甲基转移酶的下调，它分解组胺，支持组胺的积累。

6、睾丸损伤

组织学检查显示睾丸间质细胞减少，五种与胆固醇生物合成相关的下调蛋白。E3泛素蛋白连接酶（RNF216）和动力蛋白调节复合物亚单位7（DRC7）在COVID-19患者中减少，表明SARS-CoV-2感染导致精子发生和精子运动受损。

7、冠心病对SARS-CoV-2感染的影响

与非COVID-19患者相比，这些蛋白在无CHD的COVID-19患者的肺中没有显著调节，这表明这些变化可能是COVID-19患者的CHD特异性变化。

小结

该研究团队对死于COVID-19的患者的七种器官中的11394种蛋白质进行了定量分析，并与非COVID-19患者相比，鉴定出5336种明显失调的蛋白质。

这一蛋白质组图谱揭示了COVID-19调控的多种生物学和病理过程，包括但不限于免疫应答、蛋白质翻译、凝血障碍、血管生成和促纤维化过程。

在SARS-CoV-2感染后，多个器官间的串扰通过炎症环境与组织缺氧进一步将上述过程联系起来。

这一系统的蛋白质组学研究为进一步了解SARS-CoV-2感染的分子发病机制提供了丰富的资料，并为临床治疗提供了线索。