今天跟大家分享的是最近发表在Molecular Oncology上的一篇文章，影响因子6.369。

Sex disparity in acute myeloid leukaemia with FLT3 internal tandem duplication mutations: implications for prognosis

具有 FLT3 内部串联重复突变的急性髓性白血病的性别差异：对预后的影响

小仙女 doi:10.1002/1878-0261.13035 Molecular Oncology（IF=6.369）2021/7/12

首先让我们通过摘要了解下这篇文章的主要内容，急性髓系白血病（AML）的发病率、分子表现和预后受性别的影响，但对性别相关的分子和表型差异的研究却很少。虽然发病率增加通常与男性表型相关，但女性AML中预后不良的FLT3内部串联重复（FLT3-ITD）突变和NPM1与DNMT3A共突变的比例过高。在本研究中作者通过比较四个队列：Beat AML、LAML-TCGA和两个独立的HOVON/SAKK队列共1755例AML患者的临床数据、突变谱、基因表达和体外药物敏感性，研究了性别与FLT3-ITD突变状态之间的关系，并发现了普遍存在的性别相关分子差异。让我们一起来看一看作者具体做了哪些研究吧~

一.方法

1.1患者样本选择

作者分析了四个独立的患者队列：Beat AML、LAML-TCGA、HOVON 1 和 HOVON 2。应用Beat AML 和 LAML-TCGA 队列进行体细胞突变分析。Beat AML队列还进行了差异表达基因（DEG）分析和体外药物反应谱的探索。Beat AML队列由519个个体的571个急性髓性白血病 (AML)样本组成，用于体细胞突变分析的样本数为498个个体的498个样本。对于 DGE 和药物反应，作者分别分析了 360 个个体的 390 个样本和 322 个个体的 359 个样本，仅包括样本 ID 与外显子组测序数据集重叠的样本。结果分析部分包括存在生存数据的303个人。HOVON 1 和 HOVON 2 队列（非APL）包括新诊断的 15-80 岁 AML 患者。样本仅限于具有已知 FLT3-ITD 状态的未经治疗的非 APL AML 患者。这包括按照HO04、HO04a、HO29、HO42、HO43和HO102方案治疗的患者。HO102中的患者称为HOVON2，其余患者称为HOVON1。LAML-TCGA队列包括200 名新发 AML 患者，包括 92 名女性和 108 名男性，年龄从 18 岁到 88 岁不等。主要应用该队列进行生存分析。表 1 中描述了关于性别和 FLT3 突变状态的队列组成。

1.2统计

使用非参数 Wilcoxon 秩和检验/Mann-Whitney 检验比较连续变量。使用Fisher 精确检验比较分类数据。在 DGE 分析前，根据CPM 矩阵进行对数转换：CPM (log2+0.1)。通过 Kaplan-Meier 生存曲线进行生存分析，并使用对数秩检验比较差异。对于连续变量，通过单变量 Cox 模型和多变量logistic回归模型评估对结果的影响。

结果展示

2.1比较基因组结构

作者首先比较了Beat AML 队列中体细胞变异的性别相关分布。发现体细胞突变的数量在性别之间没有显著差异，FLT3-ITD突变亚组间无性别差异。作者识别了28个高度反复突变的基因，其中 23 个基因是常染色体基因，5 个基因是 X 连锁的，包括 BCOR、BCORL1、PHF6、STAG2 和 ZRSR2。FLT3和 DNMT3A突变的频率在女性中较高。然而，其他七个基因显著不同。 NPM1 在女性中比例过高，而 RUNX1、ZRSR2、SRSF2、U2AF1、ASXL1 和 EZH2 在男性中比例过高。作者进一步探索了频繁 FLT3-ITD 共突变基因 DNMT3A 和 NPM1 的突变分布。发现这三个基因中至少有一个发生突变的女性明显多于男性。FLT3-ITD和NPM1突变的组合，没有DNMT3A突变以及FLT3-ITD, NPM1 和DNMT3A突变的组合都显著与性别相关。

2.2基因表达分析

基于 FLT3-ITD 和共突变的性别相关模式，作者进一步评估了FLT3-ITD 突变组中基因表达的性别差异。分析了 Beat AML 队列中的 380 个样本，包括 163 个女性和 217 个男性样本，其中 51 个女性和 47 个男性是 FLT3-ITD 阳性样本。共识别到了39个差异表达基因（），减去在 FLT3-ITD 阴性组中也差异表达的基因，确定了16个差异表达基因。其中12个基因在FLT3-ITD 阳性的女性中显著高表达，4个基因在FLT3-ITD 阳性的男性中显著高表达。不分性别比较FLT3-ITD 阳性和 FLT3-ITD 阴性样本，发现 GLI2、CCL1、JPH1、MDGA1、RASGRF1、AE000661.37、HOXB-AS3、IRX5 和RP11-713C5.1 在 FLT3-ITD 阳性 AML 中显著上调，而GPR126 显著下调。接下来作者进一步探索了这些基因与疾病的关系，通过单变量分析，在39 个差异表达基因中确定了 5 个基因与生存显著相关：NETO1、TMSB4Y、TTTY10、HMGA2 和 FAT1。其中NETO1 的高表达与不良预后显著相关。

2.3药物敏感性和耐药性测试

在这一部分作者评估了Beat AML队列中药物敏感性的变化。作者在至少100个样本中对113个化合物进行了测试，从311个个体中获得了348个样本。将96/113种化合物按照作用机制进行了注释，并分为39 个组。通过比较 39组中女性和男性个体的药物敏感性，发现 RTK-RET 抑制剂与女性更高的敏感性之间显著相关。在比较 FLT3-ITD 阳性病例时，六个抑制剂家族存在显著差异。比较女性和男性 FLT3-ITD 阴性样本，只有 MEK 抑制剂有显著差异，并且在女性样本中更有效。重要的是，作者确定了 14 种在女性 FLT3-ITD 阳性样本中表现出显著较低的效力的抑制剂，其中靶向酪氨酸激酶受体和已知受 FLT3-ITD 信号传导影响的下游靶标的抑制剂过多。为了评估基因表达的变化是否与药物敏感性的变化相关，作者进一步检查了差异表达基因和 FLT3-ITD 阳性样本中具有性别差异效力的化合物的成对关系。发现对NVP-ADW742的敏感性与女性FLT3-ITD阳性AML中7/13 的基因表达增加相关。相反，GLI2表达增加与对女性FLT3-ITD阳性AML中效力较低的4/14药物的敏感性降低相关。

2.4 生存

在最后一部分，作者研究了性别与FLT3-ITD 突变状态的预后强度之间的关系，在组合队列以及单独队列中都进行了研究。在组合队列中发现FLT3-ITD 突变状态与显著较低的生存期相关。当按照性别区分时，FLT3-ITD仅在女性中与预后显著相关。在独立队列分析中发现FLT3-ITD 仅在 HOVON1 队列中的女性患者中与不良预后显著相关，并且在 HOVON2、Beat AML 和 LAML-TCGA 队列中观察到相同的趋势。研究表明FLT3-ITD 的预后强度与年龄有关。因此，作者使用60岁的阈值对人群进行二分进行生存分析，发现 FLT3-ITD 突变仅与年轻人群的总生存率低显著相关。然而，当按性别分开分析时，发现仅在女性中年轻人群与总体生存率低之间存在关联。

好啦~这篇文章的内容就这么多啦~总之，本研究的结果表明，FLT3-ITD 突变状态可以以性别调整的方式作为临床工具进行优化。在 AML 的临床前和临床实验设计和生物标志物分析中应考虑性别这个特异性的因素。