从阿尔法、贝塔、德尔塔到奥密克戎，再到最近的德尔塔克戎，两年多来，SARS-CoV-2病毒可以说是一路升级变异，虽然在全球的合作下，疫苗得以快速研制及推广，但疫情始终反反复复，得不到彻底的控制。目前，我们对新冠肺炎发病机制的认知仍不完整，今天就借着一篇总结COVID-19中细胞程序性死亡(PCD)途径的文章，来了解一下相关的研究进展，是的，又是PCD，不得不说，你可以永远选择相信PCD！！！

一、浅谈冠状病毒, SARS-CoV-2和COVID-19

冠状病毒是一类可引起动物和人类呼吸道以及肠道感染的RNA病毒，如普通的感冒病毒，还有可致死的SARS-CoV、MERS-CoV和SARS-CoV-2等。冠状病毒具有包膜结构，主要有四种结构蛋白：刺突糖蛋白(S，Spike Protein)、小包膜糖蛋白(E，Envelope Protein)、膜糖蛋白(M，Membrane Protein)和核衣壳蛋白(N，Nucleocapsid Proteins)。与SARS-CoV病毒一样，SARS-CoV-2的S蛋白以ACE2作为受体介导膜融合入侵宿主细胞，但其最初感染上呼吸道的上皮细胞，导致了更高水平的病毒脱落和传播。此外，这两种病毒的基因组和氨基酸序列也存在明显的不同，这就增加了研究难度。

感染初期，病毒通过下呼吸道传播，受感染细胞的死亡会触发PAMP/DAMPs的释放，从而激活、招募巨噬细胞和中性粒细胞，这些免疫细胞产生促炎性细胞因子，引起更多的细胞死亡。在SARS-CoV-2感染期间，NLRP3炎症小体通路的激活会导致更多的DAMPs释放、焦亡、巨噬细胞的活化、中性粒细胞的浸润、细胞因子的产生、细胞死亡和纤维化等。虽然宿主病原体间的相互作用尚不清楚，但可以确定的是对SARS-CoV-2复制的免疫反应产生的促炎环境，以及炎症和细胞死亡之间的关系，在COVID-19的发病机制中发挥着主要作用（），比如：（1）SARS-CoV-2通过鼻-口腔感染上呼吸道，使上皮细胞对细胞死亡敏感；（2）受感染的肺细胞发生焦亡，释放PAMP/DAMPs和细胞因子，招募更多的免疫细胞；（3）激活的和垂死的巨噬细胞与中性粒细胞产生促炎细胞因子，导致更多类型的细胞死亡。

二、SARS-CoV-2感染期间的PCD

通常，PCD途径处于炎症反应过程的上游，在由SARS-CoV-2感染引起的严重疾病中发挥核心作用。细胞凋亡、焦亡和坏死可以协同抵御细胞内感染，此外，它们还可以启动和协调先天性以及适应性免疫反应和炎症，但是，如果调控不当，也会引起疾病，具体要看哪种PCD途径占主导地位。接下来，分别了解一下不同PCD途径与炎症反应、组织损伤以及COVID-19发病机制的关联（）。

（一）、NETosis

中性粒细胞对感染的免疫应答至关重要，NETosis是PCD的一种形式，活化的中性粒细胞通过向细胞外释放由解聚的染色质和细胞内颗粒蛋白组成的细胞捕获网（NETs），以捕获和杀死病原体。COVID-19的特征是中性粒细胞功能的失调和过度，重症患者具有更高的中性粒细胞与淋巴细胞比,表明COVID-19期间发生的NETosis，可能会使疾病的严重程度增加。此外，NETs 会促进I型干扰素和其他细胞因子的产生，从而加剧COVID-19的促炎环境。

（二）、细胞凋亡

根据已有研究，可知冠状病毒通过多种机制参与凋亡途径。 比如，SARS-CoV ORF7a可能通过激活p38 MAPK，进而参与到Caspase-3的活化；SARS-CoV-2 ORF3a通过激活Caspase-8, -9和BID，来诱导HEK293T、HepG2和VeroE6 细胞的凋亡；SARS-CoV ORF6通过Caspase-3以及ER应激途径的激活，引起细胞凋亡。

COVID-19重症患者的一个标志是淋巴细胞减少，有研究表明，细胞凋亡和 P53信号与SARS-CoV-2感染期间淋巴细胞和pDCs的丢失有关。COVID-19感染期间的细胞凋亡主要与免疫细胞耗竭有关，也有人认为它通过内皮细胞、血小板和心肌细胞的死亡在凝血功能障碍中发挥作用。

（三）、细胞焦亡和炎症小体的激活

焦亡是由caspases-1/-4/-5或-11诱导的坏死和炎症性PCD的一种形式，半胱天冬酶的激活受到炎症小体的调节。炎症小体NLRP3与一系列感染炎症疾病的全身炎症反应有关，多项研究表明，NLRP3在SARS-CoV-2感染期间被激活，在对COVID-19患者血液的分析中，也发现了焦亡的细胞；炎症小体诱导的细胞因子也与疾病严重程度相关，促炎细胞因子由于细胞焦亡增加而引起更多炎症，从而导致疾病严重程度增加；此外，还有研究表明SARS-CoV-2感染会引发人体非免疫细胞的焦亡。总的来说，炎症小体的激活和细胞焦亡与细胞因子加工和IL-1β的释放有关，这在重症COVID-19的发展中发挥着关键作用。

（四）、坏死性凋亡

坏死性凋亡是PCD的另一种裂解形式，通过释放DAMPs，引起免疫激活、细胞因子释放和炎症。在Caspase-8功能被抑制的情况下，RIPK1促进RIPK3的激活，然后活化的RIPK3磷酸化MLKL，导致其活化寡聚化和易位到细胞膜，最终导致细胞膜穿孔，细胞死亡。相关研究表明，重症COVID-19患者血液中RIPK3、ZBP1和Caspase-8的表达水平都有上升。此外，在COVID-19患者体内发现了RIPK1驱动的中性粒细胞坏死性凋亡，并且在肺中检测到了RIPK1的激活。

COVID-19并不是由于单一类型的细胞疾病或者诱导单一细胞途径而发生的，在感染期间，多种PCD途径会被激活，但具体哪一种占据主导，哪一种致病是很难搞清楚的。

三、治疗

宿主靶向治疗结合有效的抗病毒药物，是治疗COVID-19的重要手段。多种宿主定向疗法已经被应用到COVID-19的临床治疗中，包括细胞因子拮抗剂、重组细胞因子、糖皮质激素和基于细胞的治疗等（表1）。通过抑制炎症介质的作用来药理性抑制细胞死亡过程，对于治疗严重的COVID-19有很大的临床意义，也需要进一步的临床前和临床试验。此外，由于几种PCD途径之间的相互关系，组合治疗可能会取得更好的疗效。

总结一下，COVID-19是一种复杂的宿主驱动疾病，其严重程度和死亡率是由失调的宿主免疫反应决定的，而不是由病毒直接介导的细胞杀伤决定。细胞因子是 COVID-19发病的主要驱动因素，了解细胞因子和细胞死亡途径之间的关系，以及不同细胞类型在COVID-19中的角色至关重要，也有待研究。

好了，今天分享到这了，have a nice day!

参考文献：

(1)   Bader SM, Cooney JP, Pellegrini M, Doerflinger M. Programmed cell death: the pathways to severe COVID-19? Biochem J. 2022 Mar 18;479(5):609-628. doi: 10.1042/BCJ20210602. PMID: 35244141.