今天，小编跟大家分享的是一篇挖掘AML(急性髓性白血病)预后相关lncRNA的文章，去年发表在J HEMATOL ONCOL杂志上，影响因子8+.

AML是由造血干细胞恶性转化引起的一种在分子和表型上都具有异质性的疾病。目前已有的欧洲白血病(ELN)风险分类系统，是基于遗传学和NPM1, CEBPA等基因突变的，但是，大部分病人都会被分到中等风险组，因此，AML的分类需要进一步细化。本文利用全转录组测序数据(RNA-seq)识别了预后lncRNAs，定义了新的基于lncRNA的AML亚型，并评估了这些lncRNAs对AML患者风险分类的预后价值和相关性。该研究所用数据为Clinseq-AML群体，包含274名按照瑞典国家指南进行治疗的AML患者，验证集为TCGA-AML研究的142名患者，基于RNA-seq数据，作者通过MiTranscriptome数据库注释到了3030个lncRNAs。首先，作者对每一个lncRNA都建立了Cox比例风险回归模型，年龄、性别、ELN风险得分、染色体异常和CEBPA, NPM1, TP53等基因的突变为协变量，最终发现33个预后相关的lncRNAs( p_value < 0.05 )。然后，作者对lncRNA表达谱做无监督一致性聚类，发现了四种不同的AML亚型()。

根据总生存率和无事件生存率，该研究评估了这四种亚型的预后信息，发现它们是显著差异的：G1组的五年生存率为61 ± 7%，G2和G3分别为36 ± 8% 、26 ± 5%，G4只有18 ± 5%(.a)；细胞遗传学正常患者的预后表现也证实了基于lncRNA的四种亚型与总生存率显著相关(.b)；在独立验证集TCGA-AML群体中，这四种亚型的预后也是显著不同的(.c)；但TCGA-AML中的细胞遗传学正常患者并没有表现出差异性(.d)。 

此外，本研究还利用已知的预后因子(年龄、性别、ELN风险得分、多个相关基因的突变状态、染色体异常等)，分别对两个AML群体(.a为Clinseq-AML，.b为TCGA-AML)建立了多变量生存分析模型，同样证实了其重要的预后价值。在Clinseq-AML群体的四种亚型中，G3与G1在总生存率上存在显着性差异(p_value = 3.2 × 10−3)，在TCGA-AML验证集中，G4与G1差异最明显。

为了检测分型的一致性，作者做了嵌套交叉验证（重复地将数据集划分为一个训练集和一个独立的测试集)，其总体分类准确率为85%；对IncRNA亚型的交叉验证也显示了起重要的预后价值，表明lncRNA亚型、预测模型和亚型的预后价值均具有较强的鲁棒性。接下来，为了确定基于lncRNA亚型是否与已知的细胞遗传学或突变异常相关，作者对亚型与关键的遗传变异和临床表型进行了关联测试，并没有发现任何亚型与传统的临床或遗传因素高度一致。但是，G1组的患者富集CEBPA基因突变，CEBPA双突变的AML患者具有较好的预后；G2组患者富集NPM 1突变，而TP 53突变率较低；G3组含有大量FLT3-ITD，还富集了CEBPA的单突变和双突变；G4组患者具有较高比例的TP53突变，在使用ELN风险分类系统分类的高危患者中，这一类别所占比例最高。最后，该研究对lncRNA亚型相关的基因做了通路分析()，它们显著富集到了“immune system”、 “chromosome organization”、 “mRNA processing”和“transmembrane receptor protein tyrosine kinase signaling pathway”等通路。作者又基于mRNA表达谱，通过无监督一致性聚类将样本分型，但卡方独立性检验表明基于lncRNA的亚型与基于mRNA的亚型是不一致的。

总的来说，该研究用RNA测序数据分析了274例AML患者的lncRNA表达，发现了33个具有独立预后信息的lncRNAs，并识别出4种基于lncRNA的AML亚型，并验证了模型的可重复性和鲁棒性，对AML患者的分型来说具有重要意义。最后，依旧是一句话共勉：Don’t let things in the outside, be stronger than what’s in the inside. 

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