最近几年蛋白质乳酸化是很多科研人员比较感兴趣的话题之一。乳酸大家并不陌生，早在1780年，瑞典化学家卡尔·W·希尔就已经从牛奶中分离出乳酸，然而很长时间以来，乳酸一直被认为是糖酵解过程中产生的废物。自从芝加哥大学赵英明教授2019年在Nature杂志发表了篇名为”Metabolic regulation of gene expression by histone lactylation” 的文章，首次报道了一种组蛋白翻译后修饰——乳酸化修饰 (lactylation)。组蛋白赖氨酸上的乳酸化在人和小鼠细胞中广泛存在，发挥着基因转录调控的功能。组蛋白的乳酸化修饰乙酰化修饰有着不同的动力学，乳酸化标记到组蛋白的时间相对更晚。赵英明教授团队的这项重大发现重拾了大家对乳酸的研究热情，重新审视Warburg效应。

今天小编就带大家回顾一下最近的一些关于蛋白质乳酸化的文章，帮助大家理清思路，看看别人的角度及方法有没有值得借鉴的地方，或者有哪些有意思的、你还不知道的点。下面一起来看看吧~~

背景介绍：

Warburg Effect

葡萄糖是主要的宏量营养素，它的代谢可以通过碳键的氧化以ATP的形式被利用。这一过程对于维持所有哺乳动物的生命是必不可少的。在哺乳动物中，最终产物是乳酸，或者呼吸完全氧化葡萄糖时，最终产物是二氧化碳。在肿瘤和其他增殖或发育中的细胞中，即使存在氧气和功能齐全的线粒体情况下，葡萄糖摄取的速度也会急剧增加，产生大量乳酸。这一过程被称为“Warburg”效应。

文献回顾：

组蛋白H3K18乳酸化在黑色素瘤中的重要作用

在赵英明教授提出组蛋白乳酸化后，2021年3月16日Gcnomc Biology杂志发表了一篇名为Histone lactylation drives oncogenesis by facilitating m6A reader protein YTHDF2 expression in ocular melanoma（IF: 10.8）的文章。由于眼部黑色素瘤表现为活性糖酵解，产生大量乳酸作为组蛋白乳糖化的底物，作者探讨了组蛋白乳酸化在肿瘤发生中的潜在作用。

眼黑色素瘤组织中蛋白质乳酸化修饰水平显著高于正常黑色素细胞。乳酸化修饰增强的蛋白质及修饰位点主要是组蛋白H3K18，并且，H3K18的乳酸化修饰水平越高，患者的预后指标越差。也就是说，H3K18乳酸化修饰可能参与调控眼黑色素瘤的发生与发展。接着作者为了探究乳酸化在黑色素瘤中的作用，进行了药理学实验。结果数据表明，上调组蛋白乳酸化并不能将正常细胞转化为肿瘤。虽然黑色素瘤的肿瘤进展需要组蛋白乳酸化升高，但在肿瘤的发生过程中需要多因素协同作用。

YTHDF2的表达受乳酸化修饰的调控（YTHDF2也被认为是新的眼部黑色素瘤的促癌基因）。

综上所述，组蛋白乳酸化水平升高促进了YTHDF2的表达，YTHDF2结合到PER1和TP53 mRNAs的m6A位点以降解RNA，从而导致了一种新的机制来响应组蛋白乳酸化在加速肿瘤发生中的关键作用，为治疗眼部黑色素瘤提供了新的组蛋白乳糖化靶点。作者还将组蛋白修饰与RNA修饰连接起来，这为表观遗传调控提供了新的理解。

神经兴奋诱导蛋白质乳酸化

同年11月Cell Reports发表了题为“Protein lactylation induced by neural excitation”的论文。这篇文章通过分析脑中神经细胞中乳酸化水平，探究了蛋白质乳酸化与精神疾病的相关性。

作者在小鼠脑组织中检测到赖氨酸乳酸化（KLA），在实验过程中还发现乳酸处理之后会显著增加培养神经元中的KLA免疫反应性，若阻止乳酸转运到神经元，则KLA也会被抑制。为了研究KLA在大脑中发生的神经细胞类型，作者用细胞类型特异性标记小鼠谷氨酸能神经元、GABA能神经元、星形胶质细胞和小胶质细胞对KLA进行了双免疫染色。在所有检测的细胞类型中都发现了KLA的免疫反应，这表明KLA可能普遍存在于大脑的神经细胞中。

神经元兴奋刺激大脑中的KLA

作者通过分析神经元兴奋与乳酸和蛋白质乳酸化水平，发现，神经元兴奋可能通过细胞内代谢和糖酵解途径诱导蛋白乳酸化。通过小鼠实验，作者发现KLA免疫反应强度和神经活性标记物c-Fos显著正相关。

与SDS相关的神经元兴奋刺激大脑中的KLA

为了检验大脑乳酸和KLA水平与焦虑和抑郁的行为测量之间的相关性，作者为小鼠构建了一个SDS模型——小鼠单次SDS应激抑郁和连续10天每天经历一次抑郁，并预先用OX或vehicle治疗。研究发现SDS抑郁小鼠前额叶皮质中c-Fos、乳酸、KLA都显著上升，OX处理的单次SDS应激抑郁小鼠的乳酸水平降低，但OX处理9天后的抑郁小鼠脑中乳酸水平与KLA水平增加。也就是说脑乳酸水平的增加与焦虑行为相关。

总之，这项研究发现脑细胞中的赖氨酸乳酸化(KLA)受到神经兴奋和社会应激的调节，乳酸水平也有平行的变化。这些刺激增加了KLA，与神经元活动标记c-Fos的表达有关，也与应激模型中社交行为的减少和焦虑行为的增加有关。此外，该文章鉴定了63个候选赖氨酸乳酸化蛋白，并发现应激优先增加组蛋白H1KLA。

人类蛋白质组中广泛存在的乳糖化作用

以上几篇文献，均是对于组蛋白乳酸化的研究。22年6月27日，中国药科大学在Nrture Methods（IF: 48）发表了一篇名为“Cyclic immonium ion of lactyllysine reveals widespread lactylation in the human proteome”的文章，文中指出在串联质谱分析过程中形成的乳酰赖氨酸的环状亚胺离子可以鉴定蛋白质乳酸化。

作者通过挖掘公开的人类Meltome图谱，发现乳酸化在糖酵解酶上是常见的，在ALDOA上是保守的。还在人类组织蛋白质组草图中发现了DHRS7上普遍存在乳酸化。作者部分证明了乳酸化作用的功能重要性：将乳酸化位点特异性到ALDOA中会引起酶抑制，提示糖酵解中存在乳酸化依赖的反馈环路。

在MS/MS期，Linlm产生的CycIm 离子可以比较可靠地挖掘赖氨酸乳酸化。

人类核蛋白和细胞质蛋白的丰富乳糖化

在Meltome 图谱中的乳酸化。

在人类组织蛋白质组草图中发现了广泛的乳酸化。

总之，乳糖化是人类细胞和组织中的一种全球性修饰，具有明显的生物学影响。通过分析揭示的乳酸化景观促使作者观察到某些高度保守的、化学计量上重要的人类必需蛋白质的乳酸化的功能。该研究发现乳酸化在糖酵解酶上很常见，并且在 ALDOA 上是保守的。人体组织蛋白质组草图中发现了 DHRS7 上普遍存在的乳酸化。这种鉴定乳酸化的策略不仅适用于亲和力丰富的乳酸蛋白质组，也适用于未丰富的人类蛋白质组。

总结：

蛋白质乳酸化是最近的热点之一，关于蛋白质乳酸化还有很多角度可以做，小编今天主要给大家介绍的这几篇文章各有千秋，有从癌症方面入手的、有从脑神经方面入手的等等。蛋白质乳酸化从组蛋白到人类蛋白质组，中国药科大学的文章启示我们，在之后的研究中，我们可以通过鉴定人类蛋白质组的乳酸化，将动态地乳酸化水平和病理生理变化相关联。