早在1991年Pocino等人已经报道称，铜摄入过量会导致细胞和体液免疫反应损伤中。十年后，Linder等人的研究表明，细胞和组织长期暴露于过量的铜中可以激活p53依赖的或独立的途径导致“程序性细胞死亡”或“凋亡”。铜诱导的“细胞凋亡”已在脾细胞、胸腺细胞、肝细胞中被证实。而现在我们看待这些机制的角度可能需要进一步更新。因为在又过了二十年后的近期，铜诱导的细胞死亡终于有了自己的一席之地——“铜死亡”。“铜死亡”已经火遍全网，相信还没有达到一个顶峰，热度依然会持续攀升。肯定还有不少人在观望，铜死亡到底值不值得这么火？这其实是有迹可循的，在铜死亡被爆出来之前，已经有不少研究团队关注铜以及与其有关的细胞死亡，只不过彼时铜介导的细胞死亡方式还是“别人家的孩子”。

接下来简单看几篇近些年关于铜的研究：

2013年6月：铜诱导的斑马鱼嗅觉系统中microRNA表达的失调

2015年4月：铜诱导的免疫毒性涉及到肝脏中的细胞周期阻滞和细胞死亡

2019年3月：在威尔逊病患者和ATP7B缺陷动物的肝组织中观察到的自噬激活可保护肝细胞免受铜诱导的细胞凋亡

威尔逊病（WD）是一种常染色体隐性遗传性铜代谢障碍性疾病，会导致铜在肝脏和大脑中积累和中毒。它是由三磷酸腺苷铜转运β基因（ATP7B）突变引起的，该基因编码一种将铜从肝细胞转运到胆汁的蛋白质。该研究发现，在暴露于铜后，与野生型细胞相比，ATP7B敲除细胞的103个调节自噬的基因（包括MAP1LC3A）的表达显着增加，其细胞质中显示出比野生型细胞更多的自噬结构。也就是说，自噬保护ATP7B敲除细胞免受铜诱导的死亡。

2021年1月：铜超载介导的NLRP3炎症小体激活促进WD小鼠模型中枢神经系统进行性神经病理改变

2021年8月：抑制NRF2的代偿性升高使肝癌细胞更容易发生双硫仑/铜诱导的铁死亡

研究者们发现在肝细胞癌双硫仑(DSF)/Cu选择性地发挥有效的细胞毒性并能有效抑制HCC细胞的迁移、侵袭和血管生成，DSF/Cu可严重损害线粒体稳态，增强脂质过氧化，最终导致铁死亡样细胞死亡

抑制代偿性NRF2升高使HCC细胞更容易受到DSF/Cu诱导的铁死亡，从而促进DSF/Cu和索拉非尼的协同细胞毒性

DSF/Cu和索拉非尼联合治疗可有效抑制体内肿瘤生长

2022年3月：铜通过靶向脂酰化三羧酸循环蛋白诱导细胞死亡

铜死亡被明确定义

也许之前的几十年，因为技术手段、科技落后等诸多原因，铜诱导的细胞死亡机制或免疫改变一直得不到彻底地研究和解释，而在“铜死亡”已经被明确定义的今天，铜介导的细胞死亡已经被正名。但是这并不能说明之前的研究不正确，而是可以从侧面表现出，“铜死亡”可能不是独立于其他细胞死亡方式之外的一种细胞死亡形式，或许也像细胞凋亡、焦亡、铁死亡、泛凋亡等一样有着千丝万缕的联系。当然这只是小编的个人猜测，如果错了，接受纠正。但是，“谁主张、谁举证”，铜死亡到底是不是一种独立的细胞死亡方式？又或者与其他方式协同发生？趁着四月春意燃，趁着“铜死亡的好发红利”，赶快上车，聪明的人已经着手“铜死亡”，别因为错过它而成为你的“痛点”。

铜死亡经典与个性化思路

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