今天跟大家分享一篇最近发表在International Journal of Biological Sciences 上的文章：

Basal-like breast cancer with low TGFβ and high TNFα pathway activity is rich in activated memory CD4 T cells and has a good prognosis

低TGFβ和高TNFα通路活性的基底细胞样乳腺癌富含活化记忆CD4 T细胞，且预后良好

首先让我们看一下文章的主要内容：基底细胞样乳腺癌（Basal-like breast cancer, BLBC）是一类易复发、转移风险高、生存期差的浸润性乳腺癌。免疫信号在促进BLBC的进展和转移中起着重要作用。此前，作者就研究了结肠癌和乳腺癌中的多种癌症相关通路信号；得到其中5个信号，包括IFNα， IFNγ，STAT3，TGFβ和TNFα信号通路，都与癌症免疫相关。在此基础上，本文继续分析了这些特征与基于pam50的乳腺癌亚型的预后的关系。作者收集了42个Affymetrix U133微阵列数据集，包含了6381例病人。将42个微阵列数据集合并为4个队列，队列1包含15例患者新辅助反应信息的数据集，用来研究通路特征与BC新辅助反应的关联，其余的用来检查通路特征与BC复发的关系。队列2包含16个数据集，其中转移日期可用；队列3包括8个数据集，只有复发日期信息；其余6个具有RFS或DMFS信息的数据集由于随访时间远短于队列2和队列3，被合并为队列4。使用BinReg方法在训练集中发现通路特征并在检验集中预测样本的通路活性，最后通过生存分析检测通路活性与临床结果的相关性，以此发现免疫相关通路与乳腺癌预后之间的联系。此外，作者还对乳腺癌内在亚型进行了预测，对肿瘤细胞内的免疫细胞组成进行了分析。接下来就让我们一起走进这篇文章吧。

结果展示：

一：在BLBC中，IFNα、IFNγ和TNFα通路上调，TGFβ通路下调

作者使用BinReg方法，分析两组样本的基因表达模式（在两组中分别有一个通路为“on”和“off”），以识别通路特异性基因，然后使用主成分分析来计算每个特征基因的权重，这样加权平均的基因表达水平就能用来区分通路“on”和“off”组。通过对测试样本的基因表达数据集的主成分应用二元回归模型，产生该样本通路活性的概率得分。比较了5种基于pam50的乳腺癌亚型中IFNα、IFNγ、TNFα、TGFβ和STAT3信号通路的活性。结果表明，前4条通路在不同的BC亚型中表现出不同的表达模式。BLBC中IFNα、IFNγ、TNFα通路活性最高，TGFβ通路活性最低。在5种PAM50亚型中，STAT3通路活性无显著差异（）。

. IFNα， IFNγ， TNFα， TGFβ和STAT3通路活性在pam50为基础的乳腺癌内在亚型中的比较

二：IFNα， IFNγ， TNFα和TGFβ信号与BLBC复发风险相关

使用单因素Cox回归分析了5种免疫相关通路与乳腺癌复发风险的关系，森林图显示了复发风险的总HR。当用基底样乳腺癌的DFS与各通路活性进行Cox回归时，IFNγ（B）和TNFα（C） 通路是显著的有利因素，而TGFβ通路是显著不利因素。IFNα通路也是一个预后因素（A），但其作用弱于IFNγ和TNFα通路。

IFNα， IFNγ， TNFα和TGFβ通路与不同亚型乳腺癌复发风险的Cox回归分析

根据IFNγ、TNFα或TGFβ通路活性，BLBC可进一步分为3个亚组，复发风险显著不同（）。与Cox回归分析的结果类似，BLBC的IFNγ和TNFα的通路活性较高，在所有3个BC队列中，其复发风险均显著降低（）。另外，在高 IFNα通路活性与低TGFβ通路活性的亚组中，BLBC的复发风险也较低。

IFNα， IFNγ， TNFα和TGFβ通路活性与BLBC复发风险的Kaplan-Meier分析

三：联合应用TNFα和TGFβ通路活性可提高对BLBC复发的预测

通路的特征分数首先进行Z-score转化；然后分别用IFNα、IFNγ和TNFα的特征值减去TGFβ的特征值（例如，TNFα/TGFβ的结合值= TNFα特征值- TGFβ特征值）来计算TGFβ与IFNα、IFNγ和TNFα结合的得分。在所有PAM50亚型中检测通路组合，Cox回归分析显示仅在BLBC和HER2富集型BC中观察到通路组合对复发预测的协同效应（A）。在BLBC中，TGFβ通路与IFNα，IFNγ或TNFα通路的组合在与癌症复发相关关系比4种单独通路具有更高的总HR（A）。此外，在所有3个独立队列中均观察到这3种组合在BLBC复发预测中的联合作用（B，），联合作用仅出现在第2组中，而其他组没有观察到这种情况（C）。显示的是通路联合作用的生存曲线图。根据每个队列中预测通路活性的中位数或通路联合评分，患者被分为高低两组，图A，D，G是基于TNFα通路活性的分层，图B，E，H是基于TGFβ通路活性的分层，图C，F，I是基于TNFα和TGFβ通路联合评分的分层。结果表明，根据TGFβ和TNFα联合评分分层的亚组之间的复发风险比单独根据TGFβ或TNFα通路分层的亚组之间的复发风险大得多。

通路组合可以提高对BLBC预后的预测

TNFα和TGFβ通路与BLBC预后的协同作用的Kaplan-Meier分析

四：联合使用TNFα和TGFβ信号通路改善辅助化疗治疗的BLBC的复发预测

队列1中的BC分析显示，在5个亚型中，基底样型和HER2富集型BC对新辅助化疗的反应最好（A）。而对该队列中BLBC做Cox回归分析表明，这4种通路（IFNα，IFNγ，TNFα和TGFβ）均与新辅助反应无关。作者继续分析了上述4条通路对辅助化疗治疗的BLBC复发风险的影响。Cox回归分析显示，只有TGFβ通路与化疗后的BLBC复发显著相关（C）。在队列2中，TGFβ与IFNγ或TNFα的结合增加了这种相关性（C）。

IFNα，IFNγ，TNFα和TGFβ通路与化学疗法的预后预测之间的关系

五：激活的记忆CD4 T细胞富集于高TNFα和低TGFβ通路活性的BLBC

对TNFα和TGFβ通路活性与6种BLBC相关通路的活性，以及和4种免疫细胞亚群浸润之间，画热图；每一行代表一个通路或一个免疫细胞子集，每一列代表一个BLBC样本。从图中可以看出，癌细胞中较高的TNFα信号与较高的活化Tm细胞水平、较低的M2 以及较高的M1巨噬细胞水平相关，而较高的TGFβ信号与较高的M0巨噬细胞水平相关。这4个细胞亚群中只有激活的Tm细胞在具有TNFα+TGFβ-或TNFα-TGFβ+的BLBC中显示出特异性富集。

TNFα和TGFβ通路活性与6种BLBC相关通路的活性和4种免疫细胞亚群浸润的关联

好啦，这篇文章的内容就这么多啦。总结起来，作者使用了4个大型独立的乳腺癌数据集来分析5个免疫相关通路与乳腺癌预后的关系；得到了很有意义的结果，并与之前报道的文章相一致。作者未来的研究将集中于在更多BLBC患者队列中扩展这些发现，并应用于临床，旨在保护低风险的BLBC患者免受有害和不必要的辅助化疗。