大家早上好，今天和大家分享的是一篇综述，近期发表在《Current Opinion in Immunology》（IF：7.0）杂志上，这篇综述主要描述了肺中驻留的不同形式的T和B细胞相互作用以及空间异质性，在感染以及感染后期这些免疫细胞是如何相互作用的，本篇文章涉及许多免疫知识，让我们一起来学习吧！！

T-cell–B-cell collaboration in the lung

T细胞和B细胞在次级淋巴器官中的协同作用是适应性免疫的重要组成部分，但淋巴细胞也存在于其他组织中。最近的研究表明T细胞- B细胞在非淋巴组织(如肺)中存在相互作用。CD4+ T驻留辅助细胞(TRH)在流感感染后留在肺部，支持驻留的CD8 +T细胞和B细胞。多个肺驻留B细胞亚群(BRM)显示空间和表型多样性也被描述。虽然不是所有类型的感染都能产生，但可诱导的支气管相关淋巴组织为T细胞和B细胞相互作用提供了场所。BRM和TRH细胞的扰动会引起免疫球蛋白A (IgA)产生的特异性效应，IgA是一种能特异进入粘膜的抗体同型。了解淋巴细胞在粘膜组织中的相互作用，可以与系统免疫反应隔离，可能改善未来疫苗和治疗的设计。

肺中驻留的辅助性T细胞

肺作为一种表面积很大的粘膜屏障组织，经常暴露在空气中的微生物和环境污染物中。肺部炎症或感染可引起大支气管附近三级淋巴组织（TLS）的发展，称为诱导性支气管相关淋巴组织(iBALT)。肺iBALT由聚集的T细胞和B细胞区、抗原呈递细胞和底层基质细胞网络组成()。在慢性肺部疾病，如哮喘和过敏性过敏，iBALT的作用是复杂的。虽然iBALT在小鼠炎症中的过敏气道中为记忆Th2细胞的提供生存基础，但预先建立的iBALT可以延缓肺Th2细胞的积累，并与肺病理的减少相关。鉴于过敏反应也会诱发肺中Th2倾斜的TFH细胞，表明在iBALT中T细胞与B细胞互作减少了有害的T细胞-上皮细胞相互作用。

iBALT也可在应对多种呼吸道病原体时产生，包括流感、结核分枝杆菌和肺孢子虫，并常与宿主保护有关。在流感感染后期，iBALT在维持肺和骨髓浆细胞方面发挥作用，并促进能够中和病毒逃逸变异的交叉反应性记忆B细胞的发展。在猕猴模型中，严重急性呼吸综合征冠状病毒2型(SARS-CoV-2)感染也被证明可诱导iBALT，尽管淋巴样抗体与局部抗体反应的相对重要性尚不清楚。虽然功能性抗原特异性T和B细胞可以从COVID-19恢复期的支气管肺泡灌洗液中恢复，但组织重塑失调和iBALT也与耗尽的TFH样细胞有关，这可能导致疾病延长。

发现肺部TFH样细胞在感染解决后持续存在，为屏障免疫记忆提供了一个新的视角。研究描述了TRH细胞的一个子集，表达组织驻留和卵泡辅助标记物，并在感染后四个月一直持续存在。TRH细胞与B细胞在肺iBALT中共定位，其发育依赖于Bcl6的内在表达，是最佳诱导肺驻留记忆B细胞（Bmem）细胞的必要条件(a)。此外，持续的TRH和B细胞相互作用对宿主在再挑战期间的保护很重要:CD4+T细胞中Bcl6的晚期缺失削弱了它们在iBALT中的保留，最终导致抗体的减少和病毒载量的增加。这些观察结果提示TRH细胞可以像CD8+T细胞一样进行逆行迁移。与TRH细胞相比，肺部常驻Th1细胞几乎只返回肺部，与淋巴细胞相似，具有更有限的可塑性和扩张。

TRH细胞命运的灵活性可能是维持不同组织局部CD4+T细胞亚群的关键，这些亚群有能力影响免疫应答的多个臂。与这一观点一致的是，相当一部分TRH人群产生白介素21 (IL-21)，这有助于以表位特异性的方式维持肺部驻留的CD8+T细胞(b)。

类似地，滤泡辅助性T细胞（TFH）产生的IL-21支持病毒感染期间功能性脑驻留CD8+T细胞的分化，强调了在多种免疫环境中组织驻留CD4和CD8细胞之间的联系。

IL-21在肺中的另一个尚未完全了解的作用是IgA反应的增强。虽然IL-21受体阻断似乎并未影响流感反应中局部免疫球蛋白G (IgG)滴度，但T细胞依赖的IL-21与IgA在慢性肺病、食物过敏和肠道菌群免疫应答中存在关联。与此相关，在表达Hif1a的TRH细胞中检测到IL-21的高表达以及CD4+T细胞中Hif1a缺失后黏膜IgA滴度的降低 (b)。

肺中驻留的记忆B细胞

对小鼠组织驻留B细胞的正式识别也是最近才出现的。一项研究表明，流感特异性驻留记忆B细胞 (BRM)需要局部抗原识别，并在再次感染时保持迅速分化为浆细胞的能力。随后对组织和淋巴样流感特异性B细胞的转录分析证实，肺部驻留B细胞具有独特的驻留特征，并可在外周血淋巴器官的生发中心反应中持续出现。重要的是，对小鼠和人类组织中Bmem细胞的全面比较证实了许多物种间的共同表达的标记。

肺中驻留的记忆B细胞的空间异质性

2022年的一份使用流感感染后小鼠肺部双光子显微镜的报告显示，CXCR3+ BRM分散在肺泡内，并表现出相对固定。再次激活后，“肺泡”CXCR3+ BRMs迅速转移到感染部位，分化为浆细胞(c)。肺泡巨噬细胞重新招募产生IFNg的NK细胞，进而诱导CXCR3配体如CXCL9和CXCL10的表达，促进了这一过程。同样BRMs可以定位于肺iBALT内。iBALT定位的BRM是否有类似的能力在回忆时产生浆细胞，或者它们是否可能倾向于在生发中心反应中进一步成熟尚不清楚(a)。iBALT也可能为招募循环中的初发或记忆淋巴细胞提供了微环境。在外周淋巴组织中，次生生发中心主要由原始B细胞重新填充，Bmem参与的可能性很小，尽管原始B细胞的招募可以通过初次反应中产生的抗体的亲和力进行调节。是否类似的模式存在于组织中，特别是在肺的iBALT中还有待观察。

重要的是，肺部感染肺炎球菌后也出现BRM，与流感不同，小鼠不引起iBALT。在这个模型中，BRM细胞在靠近肺间质气道的支气管血管束中被检测到，它们的消耗导致在异型挑战时保护作用降低。（异型挑战：不同分子之间的相互作用）

肺中驻留的记忆B细胞表型的异质性

除了空间异质性，一些新的研究强调了肺BRM细胞的表型多样性。虽然大多数流感特异性BRM细胞表达CCR6，但CXCR3仅在一个亚群（大约30-50%的肺Bmem和20%的淋巴Bmem）上表达。混合骨髓嵌合体实验表明，虽然CCR6或CXCR3对BRM细胞在肺中的分布不是必须的，但CCR6缺乏导致组织归巢或BRM细胞的维持受损，以及它们在激发后向IgG+粘膜浆细胞的分化减少。值得注意的是，虽然CXCR3缺乏对该模型中二级IgG的产生没有影响，但另一项研究表明CXCR3在IgA+ BRM和浆细胞的诱导中是不可或缺的。最近，CXCR3也被证实描述了两个转录上截然不同的肺BRM亚群。

小结

虽然由淋巴系统提供的有效的系统监测对改善许多类型的疾病至关重要，但在预防黏膜感染方面却没有那么有效。例如，鼻内注射以蛋白质为基础的流感疫苗在建立组织驻留记忆B细胞和粘膜IgA方面优于肌内或腹腔注射。类似地，用一种辅助的鼻内刺突蛋白促进初级肠外疫苗接种，导致组织驻留T细胞和B细胞反应的发展，能够保护小鼠免受致命的SARS-CoV-2感染。

本篇综述系统的讲述了免疫细胞在肺组织中的互作，也系统的阐述了在感染期感染后期这些免疫细胞的互作，以及在小鼠等模型中的验证，可以为以后的疫苗研发提供新的方向。