就这？就这！也能发12分

哈喽各位小伙伴好呀，小编今天给大家带来2023年3月发表在Journal for ImmunoTherapy of Cancer上（IF/JCR: 12.469/Q1）的一篇short report。其实该篇文章的内容用一句话就可知晓——生殖系遗传变异与免疫检查点抑制剂治疗的癌症患者的胰岛素依赖型糖尿病进展相关。小编读完全篇，脑瓜子飘过两个字“就这？”，百思不得其解，还是请小伙伴们一起来探讨这篇精简的report是如何能发12分的高分吧。

研究背景

免疫检查点抑制剂显著提高了癌症患者的生存率，但通常伴随着严重的免疫相关不良反应。在联合伊匹单抗（抗CTLA-4）和尼伏单抗（抗PD-1）治疗的患者中，高达90%的患者至少有1次免疫相关不良反应，46%的患者在治疗过程中出现免疫相关不良事件等级>=3的不良反应。而在单独使用尼伏单抗的患者中，该数据是71%和10%。

免疫治疗不良反应诱导的糖尿病（ICI-induced diabetes mellitus , ICI-DM）是一种自身免疫性胰岛素依赖性糖尿病，有别于传统的1型糖尿病，其发病机制尚不清楚。因此，作者研究了RNA表达和突变，以及对样本进行全外显子测序，以确定基因过表达，肿瘤新抗原或生殖系遗传突变对ICI-DM进展的影响。

研究结果

作者收集了皮肤黑色素瘤，肾细胞癌，非小细胞癌，葡萄膜黑色素瘤和胰腺癌五种癌症类型的26例患者的样本，其中13例患者样本为匹配了年龄、性别和癌症类型的对照样本，即在免疫治疗中未进展ICI-DM的患者样本。免疫治疗方案包括尼伏单抗联合或不联合伊匹单抗，帕博利珠单抗和阿替利珠单抗。

基于mRNA表达数据集，作者从ICI-DM患者中确定了与对照组相比表达差异最大的基因。15个基因在ICI-DM样本中有过多的表达，其中差异过多表达最多的是ORM1，PLG和DSG1，而5个基因在对照患者中有过多的表达。作者参考了Human Protein Atlas蛋白数据库，发现其中只有CDH9和G6PC在人类组织中有蛋白表达。

作者接下来评估了与1型糖尿病相关的已知自身抗原的mRNA表达，因为肿瘤抗原表达可能使患者易患ICI-DM（尽管mRNA过度表达不一定导致蛋白质过度表达）。结果显示，与对照组相比，ICI-DM患者肿瘤中没有发现任何已知基因的差异表达。

最后，作者基于样本突变数据，识别了唯一在ICI-DM患者样本中发生，且至少在5名患者中共有的突变。结果表明，作者在ICI-DM患者的样本中发现了23个非同义突变：15个错义突变，6个剪接供体变异，1个剪接区变异和1个启动子缺失变异。其中NLRC5的错义突变在ICI-DM中发生最频繁，13例样本中有9例观察到此突变。

13例中有7例观察到了DNAJB11，PXN和XRCC3的错义突变；13例中有6例观察到了HNRNPUL2的剪接供体变异和ERCC6L2的启动子缺失变异；13例中有5例观察到了ACC，CEMIP2，HKDC1，ISG20L2，KIAA0100，MAP1S，MED16，MIA3，PON2，TANC1和TEP1的错义突变以及EIF4G2的剪接区变异和ABCA2，ANKRD36，ETHE1，MED25，YTHDC1的剪接供体变异。

作者从ICI-DM患者的外周血单个核细胞中提取的DNA使用WES进行评估，以确定在RNA中发现的突变是生殖系还是体细胞突变。NLRC5，DNAJB11，XRCC3，ERCC612，CEMIP2，EIF4G2，HKDC1，ISG20L2，MED16，PON2和TEP1在所有患者中都属于生殖系遗传变异。费舍尔精确检验被用来验证NLRC5在本研究中的突变率69.2%远低于正常人群的12.8%（p=5.98×10−6）。

小编总结

通读全文后，小编发现本研究所做的工作量并不多，用到的生信技术和统计知识也并不繁杂，思路也较为简单，作为免疫治疗患者潜在的生物标志物，NLRC5的突变和ICI-DM之间的机制研究也未被确认。然而本篇研究确通过NLRC5在ICI-DM患者中生殖遗传变异这个新发现,实实在在发表了高分，看来只要我们的研究内容够新，也是能在内卷的科研时代占有一席之地，所以奋斗吧小伙伴们~

参考文献：Caulfield, J.I., et al., Germline genetic variants are associated with development of insulin-dependent diabetes in cancer patients treated with immune checkpoint inhibitors. J Immunother Cancer, 2023. 11(3).