大家好呀！今天给大家介绍一篇2021年The Journal for ImmunoTherapy of Cancer（IF：13.751）上的文章。免疫检查点抑制剂（ICI）会有效改善一部分癌症患者的生存结局，鉴定用于指导免疫治疗的生物标志物十分重要。FDA批准TMB为10 mut/Mb以上的癌症患者可以接受免疫检查点抑制剂治疗。本研究对39400名基因组和种族数据进行分析，基于当前FDA批准的TMB阈值，黑人和亚洲患者在多种恶性肿瘤中的TMB较高的可能性较小。降低TMB阈值可能会使少数患者可以接受免疫检查点抑制剂治疗并维持患者受益免疫治疗的预测价值。本研究强调了不同种族患者之间TMB的分布并定义更合理的TMB阈值使患者接受免疫检查点抑制剂治疗。

Impact of tumor mutational burden on checkpoint inhibitor drug eligibility and outcomes across racial groups

肿瘤突变负荷对免疫检查点抑制剂药物适用性和跨种族的影响

结果：

1.黑人和亚洲人中TMB-高的癌症患者较为少见

作者从TCGA数据库获取30种癌症类型包括8347例癌症患者的突变数据，从MSK-IMPACT数据库获取49种癌症类型包括31053例癌症患者的突变数据。根据基因组序列上每Mb发生非同义突变和体细胞突变的数量计算TMB。根据TMB为10 mut/Mb作为阈值，TCGA数据集和MSK-IMPACT数据集分别有10.3%和11.3%患者的TMB高于该阈值。在TCGA和MSK-IMPACT数据集中，黑人和亚洲人的TMB-高的比例较低（A）。同时，降低TMB阈值可以增加黑人和亚洲人符合TMB阈值的比例，进而增加接受免疫抑制剂治疗的黑人和亚洲人数量（B）。

符合条件的患者可能受到癌症类型比例差异的影响，特别是一些癌症中可能同一种群患者的比例较高。然而，logistic回归分析表明在调整年龄，性别，数据集，肿瘤分期，活检部位和癌症类型后，黑人和亚洲人的TMB-高比例较低。将患者按照癌症类型进行分组后重新进行回归分析，结果表明TMB-高癌症和白人患者的癌症类型包括膀胱癌，结肠癌，乳腺癌和子宫内膜癌等。在肾细胞癌中，黑人和亚洲人患者的TMB-高比例较高。在非小细胞肺癌中，黑人的TMB-高比例较高而亚洲人的TMB-高比例较少。

2.TMB-高和TMB-低癌症结果取决于治疗手段

为了研究TMB阈值为10mut/Mb是否与不同种族患者的临床结果有关，作者分析了MSK-IMPACT数据集中接受系统治疗的晚期癌症患者亚群的数据。在非-ICI队列中，包括6396例白人，553例黑人和651例亚洲人接受非ICI治疗。在ICI队列中，包括1604例白人，128例黑人和135例亚洲人接受抗PD-1/PD-L1/CTLA-3治疗。

使用多因素Cox回归分析鉴定TMB≥10mut/Mb是否根据种族和治疗类型分组的患者的生存期有关。在调整性别，年龄和癌症类型后，非ICI队列中TMB-高与白人和亚洲人总生存期较差显著相关（A）。在黑人中，TMB-高同样与总生存期较差有关。在ICI队列中，TMB-高与白人总生存期较好有关，与黑人总生存期没有显著相关性（A）。这些结果表明，TMB高低与总生存期的相关性取决于治疗手段而与种族无关。

3.TMB阈值低于10mut/Mb可能可以跨种群预测ICI受益情况

为了评估TMB阈值在不同种族患者中的预测价值，作者分析了ICI队列中1594例患者的ICIs客观缓解率（部分缓解和完全缓解）并根据种群对患者进行分组。通过设置不同的TMB阈值研究TMB阈值与ICI治疗的客观反应率的相关性。在设置TMB阈值为6mut/Mb时，在白人和黑人患者中TMB与客观反应率显著相关（B）。在亚洲人中，设置TMB阈值为8mut/Mb，客观反应率增加。Cox回归分析表明在所有种族患者中TMB阈值至少设置为8mut/Mb（A）。B结果表明TMB阈值与黑人和亚洲人的总生存期没有相关性。总的来说，这些结果表明TMB阈值对中组建的ICI反应具有类似的预测价值。

结论：

作者的研究结果表明不同种族的癌症患者的TMB可能存在一定差异，因此仅使用单一的TMB阈值定义是否可以接受抗PD-1治疗可能并不合理。为了增加FDA批准的抗PD-1治疗的患者数量，可能需要设置更低的TMB阈值。然而，这样做的临床价值和经济价值仍有待研究。虽然这项研究利用了最大的基因组数据集，种族数据和ICI结果，但是少数种群患者的样本数量仍然有限。这项研究强调了不同种群的TMB存在变异并且强调了少数种群患者的ICI研究的重要性。不同种群之间存在癌症基因组差异和临床病理特征的差异。尽管本研究已经控制了年龄和性别等临床病理特征，但还是有一些可能会导致TMB差异的临床因素，例如吸烟史。

对于特定的癌症类似是否应该使用相同的TMB阈值还有待研究。由于缺乏可靠和有效的癌症特异性TMB阈值，TMB-高的癌症患者可能会跨种群的影响ICI效果同样有待研究。仍然需要注意的是，目前FDA批准的TMB阈值为10 mut/Mb是基于商业panel检测的。使用其他panel检测TMB阈值是否可靠也有待研究。由于少数种族患者在不同癌症类型中的治疗数据比较有限，作者关于TMB在不同种族的预测价值需要进一步研究。但在，作者的研究表明FDA可能需要批准更低的TMB阈值，TMB-高的患者的客观缓解率与无进展生存期较高，这些结果是可靠且有意义的。

参考文献：

Hsiehchen D, Espinoza M, Valero C, et al Impact of tumor mutational burden on checkpoint inhibitor drug eligibility and outcomes across racial groups Journal for ImmunoTherapy of Cancer 2021;9:e003683. doi: 10.1136/jitc-2021-003683