新陈代谢重新编程是癌症的一个标志，癌细胞为了满足自身的增殖需求，其自身有着独特的代谢方式。根据患者的代谢物成像，绘制代谢组在组织中的空间分布图像，探究代谢物及代谢通路与疾病的关系将成为新的研究热点。今天小编就带大家学习一篇2022年4月8日发表在CLINICAL CANCER RESEARCH（IF：12.531）上关于空间代谢组学的文章，看看作者是如何应用空间代谢组学数据开展工作的吧！对代谢组学感兴趣的小伙伴一定不要错过呦！

Spatial metabolomics identifies distinct tumor-specific subtypes in gastric cancer patients

空间代谢组学鉴定胃癌患者不同的肿瘤特异性亚型

一、文章背景

小编先简单为大家介绍一下癌症中的代谢相关内容：癌细胞中的代谢活动被重新编程，通过增加脂质和氨基酸等大分子的生物合成和代谢来满足肿瘤生长和快速增殖的需要。代谢是肿瘤发生的关键调节因子，治疗效果与调节肿瘤细胞代谢改变的能力有关。代谢改变还与癌细胞的耐药性有关，例如在胰腺导管腺癌中，抑制脂肪酸生物合成能够克服吉西他滨耐药性，线粒体中的氧化磷酸化（OXPHOS）通路显著促进耐药性。已有的研究表明基于代谢组学，探究癌症耐药是一个非常有前景的方向。

二、文章摘要

近年来，已经建立了几种胃癌（GC）分子分类系统。然而，仍然缺乏基于代谢组学的GC分类。本研究基于组织的空间代谢组学结合K-means聚类分析对大量 GC患者进行分层，开发了一种新的肿瘤和基质特异性分类模型（）。本研究表明，所有肿瘤特异性亚型和基质特异性亚型都与分子特征和独特的代谢通路密切相关。独立验证队列结果表示，两个肿瘤特异性亚型可预测曲妥珠单抗反应。

三、结果

基于代谢物的分析鉴定胃癌的亚型

在文章的第一部分作者对文章主体进行了介绍，并详细说明了样本信息。在本研究中共收集了362个患者样本，根据免疫引导的空间代谢组学注释，共鉴定了347个肿瘤区域、339个基质区域。为了确定肿瘤区域和基质区域是否具有显着不同的代谢物，针对肿瘤和基质区域进行无监督K-means聚类分析。共识别并选择了9278个离子特征作为K-means聚类的基础。绘制累积分布函数(CDF) 曲线以确定最佳K值。肿瘤特异性和基质特异性的最佳簇数均为3（A和B）。将一致性聚类应用于肿瘤和基质特异性数据集，获得对应于一致矩阵的热图（C和D）。在347个肿瘤区域中，T1亚型有161个样本，T2亚型有55个样本，T3亚型有131个样本。此外，在339个基质区域中，S1亚型：125个样本，S2亚型：50个样本，S3亚型：164个样本。作者还进行了t-SNE分析，发现肿瘤和间质特异性亚型都被清楚地分开，表明它们可以很容易地根据代谢物水平进行区分（E和F）。

肿瘤和基质特异性亚型与分子特征的相关性

接下来文章探索了肿瘤和基质特异性亚型与分子特征的关联，分子特征包括 MMR、HER2、pEGFR、MIB1、CD3、CD8、FOXP3、DEFA-1、HER2 ISH 状态和EBV阳性。分子特征和患者亚型之间的所有关联如G-H所示。在三种肿瘤特异性亚型中，肿瘤特异性T1亚型与HER2、CD3、CD8、FOXP3、MIB1和DEFA-1正相关，与pEGFR和MMR呈负相关。肿瘤特异性T2亚型与HER2、CD3、FOXP3和 MIB1呈负相关，与MMR呈正相关。肿瘤特异性T3亚型与pEGFR正相关。基于这些结果，作者将基于HER2、MIB1和CD3阳性相关性的肿瘤特异性亚型分类为T1，将基于HER2、MIB1和CD3负相关性的肿瘤特异性亚型分类为T2，其余基于pEGFR蛋白表达升高的肿瘤亚型则为T3（pEGFR+）。基质特异性亚型S1与FOXP3负相关。基质特异性亚型S2与HER2、MIB1、FOXP3 和CD3负相关。基质特异性亚型S3与HER2、MIB1、FOXP3和 CD3正相关。因此，基质特异性亚型相应地命名为 S1(FOXP3-)、S2和 S3。I所示的桑基图显示了患者在肿瘤和基质特异性亚型之间的分布。

肿瘤特异性亚型具有不同的临床病理学特征

接下来作者测试了一致性聚类亚型在最常见的GC临床病理学特征上是否存在显着差异。结果表明，pT、pN、M和UICC分期中的样本比例在不同的肿瘤特异性亚型中显着不同（D-F和H）。特别是，与T2和T3亚型相比，T1亚型在“M 期”的样本比例存在显着差异。未发现肿瘤特异性亚型与年龄、性别、等级或Lauren分类相关（A、B、G、I）。基质特异性亚型与临床病理学特征无显着相关性。

肿瘤特异性亚型与患者预后的关系

接下来文章比较了肿瘤和基质特异性亚型之间预后的潜在差异。Kaplan-Meier生存分析表明，T1亚型的结果优于T2（B）。在其他成对的肿瘤特异性亚型或总体上比较，没有观察到统计学上的显着差异（A、C、D）。在基质特异性亚型中，成对亚型比较或三种亚型的总体比较中存活率没有统计学差异（图 4E-H）。多因素COX回归分析表明肿瘤特异性亚型不能作为独立的预后亚型。

具有不同代谢物和相关代谢通路的GC患者亚型

为了更深入地了解肿瘤特异性亚型和基质特异性亚型之间潜在的代谢差异，作者对 277 种注释代谢物进行了差异分析，并确定了每种肿瘤和基质特异性亚型的显着富集代谢物。每种亚型富集的代谢物通过热图可视化（A，A）。T1亚型有45条显着上调的代谢通路，其中13条与碳水化合物代谢相关，而10条与氨基酸代谢相关（B）。值得注意的是，核苷酸代谢和抗坏血酸和醛酸代谢仅在 T1亚型中上调。同时，T2亚型有17条显着上调的代谢通路，其中7条与碳水化合物代谢有关，4条与氨基酸代谢有关（C）。发现T3与生物素代谢和细胞溶质DNA传感通路有关（D）。关于基质特异性亚型，S3亚型有32 条特异性上调的代谢通路，而S1和S2中分别有2条和17条（B-D)。 S1亚型与戊糖磷酸通路和半胱氨酸和蛋氨酸代谢有关（B）。此外，一些氨基酸相关通路在S3中升高（D）。E和E显示了选自肿瘤和基质亚型特异性通路的一种代表性代谢物的空间分布。上述结果表明，肿瘤和基质特异性亚型富含多种代谢物和代谢通路。

在独立验证队列中，T1亚型和T2亚型与曲妥珠单抗治疗效率相关

在作者研究中，GC中曲妥珠单抗治疗的反应与代谢组学分类有关（A和B），该代谢组学分类器是通过空间代谢组学和机器学习建立的。代谢组学分类器可以将诊断为HER2阳性的GC患者分为曲妥珠单抗敏感和曲妥珠单抗耐药，从而预测这些患者对曲妥珠单抗的反应。代谢组学分类器同样可以区分验证集中的T1和T2亚型（C-D）。在验证集中，接受曲妥珠单抗治疗的患者分为T1亚型和T2亚型，发现GC分型与患者对曲妥珠单抗治疗的反应显着相关（E）。T1亚型中曲妥珠单抗敏感患者的百分比显著高于T2亚型（44%）（F）。此外，接受曲妥珠单抗治疗的T1亚型患者的预后也优于T2亚型患者（G）。总体而言，这些分析证明了这些肿瘤特异性亚型与生存率的相关性，揭示了它们作为曲妥珠单抗治疗的生物标志物的潜力。

四、总结

在这篇文献中作者采用空间代谢组学数据对胃癌分亚型，总结了肿瘤特异性亚型的特征（），并且结合癌症分型探究亚型与耐药的关系。代谢组比基因组甚至转录组更具动态性。结合空间信息更好探究癌细胞在空间上的动态变化。近年来，随着单细胞技术的快速发展，检测单个细胞的代谢组，同时保留它们之间的空间关系，可以增加另一维度的信息。对代谢物进行检测可以更好地了解指定细胞中正在发生的化学过程。研究代谢组学对疾病的进展以及药物的研发均有重要意义！感兴趣的小伙伴赶紧上车吧~