基于14种实体肿瘤的泛癌研究识别肿瘤褪黑激素微环境下的

预后和免疫特征

最近读到了一篇泛癌分析的文章[Pan-cancer Genomic Analyses Reveal Prognostic and Immunogenic Features of the Tumor Melatonergic Microenvironment Across 14 Solid Cancer Types (Journal of pineal research; 2019.1; IF 11.613) ]，文章分析了14种癌型，觉得可以和大家分享下，特别是做泛癌分析的小伙伴可以好好研究下

褪黑激素是什么呢？褪黑激素是一种功能多效的分子，主要由松果体分泌，以响应黑暗。它为生物体提供时间信息，并确保昼夜节律和季节性节律的同步。在这篇文章中不仅刻画了不同癌症类型的肿瘤褪黑激素微环境，同时评估各种肿瘤中褪黑激素合成/代谢指标的预后价值，而且对褪黑素合成/代谢亚组与免疫特征之间的关联进行了评估，评估结果还已被确定为预测免疫检查点抑制剂治疗的有效生物标志物。

先说下研究所用到的数据：

因为是泛癌分析，所以研究了一大堆常见癌型，总结下共研究了14种实体癌类型的6658个样本，分别为

研究用到的RNA-seq数据来自TCGA,临床和病理信息则来自cBioPortal for Cancer Genomics。肿瘤的免疫特征由突变负荷程度和肿瘤抗原的存在来评估，而突变负荷程度由体细胞突变总数来衡量。肿瘤抗原丰度由突变产生亲和力<500 nM的“结合”新肽预测，并且如果相应的基因表达大于10 TPM则突变为被指定为抗原性。

方法主要包括两部分

首先是对褪黑激素微环境模型的预测：作者通过褪黑素合成和代谢的速率测量肿瘤褪黑激素微环境，为了在不同癌型中更好地刻画褪黑素微环境，进一步根据不同褪黑素同工酶评估三个指数：Index-I(ASMT:CYP1A1)=log2[ASMT]–log2 [CYP1A1];Index-II(ASMT:CYP1A2)=log2[ASMT–log2 [CYP1A2];Index-III(ASMT:CYP1B1) = log2 [ASMT]–log2 [CYP1B1]. CYP1A1 / CYP1A2 / CYP1B1的基因在这里被选择，是因为根据公开证据，它们已被证明在人类褪黑激素代谢中起主要作用。为了进一步探讨褪黑素微环境，患者预后，突变负荷和肿瘤抗原丰度之间的关系，将褪黑激素系统根据每种癌型中值分为高亚组和低亚组。

接下来进行了基因集功能富集分析：作者为了了解亚组之间生物学功能和通路的差异，对基因集进行了功能富集富集分析，功能富集用的是GSEA.

然后应用统计学方法最终刻画了褪黑激素微环境

到这里数据和主要方法就介绍完了，看下作者得到哪些结果吧。

结果1:刻画14种癌症类型的褪黑激素微环境

显示了根据癌症类型的ASMT / CYP1A1 / CYP1A2 / CYP1B1表达的log2转化值。由于每种癌症类型的代谢同工酶的基因表达不同，所以又综合计算了三种合成/代谢指数（Index-I [ASMT：CYP1A1]，Index-II [ASMT：CYP1A2]和Index-III [ASMT：CYP1B1] ]; ）。在BRCA，LIHC，LUAD，LUSC，PRAD和SKCM中观察到显着差异; 高指数亚组倾向于较低比例的晚期疾病患者，并且在CESC，COAD，HNCS，KIRC，SKCM和THCA中观察到显着差异。

结果2：有利的预后与高褪黑激素合成/代谢指数亚组相关

由于三种指数在14种癌症类型中分布存在显著差异，所以又评估他们是否在不同的癌症中发挥不同的预后作用。 总结了部分Kaplan-Meier生存分析的结果。作者还作了cox风险回归，以探讨褪黑激素合成/代谢指数是否是生存结果的独立预后因素，并纳入临床相关协变量进行调整，最终发现高褪黑激素合成/代谢亚组预后更好。

结果3：高突变负荷与低褪黑激素合成/代谢指数亚组相关

作者进一步根据突变负荷肿瘤抗原丰度比较了褪黑素合成和代谢亚组。观察到体细胞突变数目以及肿瘤抗原丰度与合成代谢指数有明显负相关，是不同癌型的体细胞突变数目与褪黑激素合成代谢亚组，展示了不同癌型的肿瘤抗原丰度与褪黑激素的合成与代谢的关系

结果4：褪黑激素合成/代谢亚组的基因集富集分析

为了更好地了解褪黑激素微环境如何通过潜在的生物途径发挥作用，用GSEA的方法进行功能富集。选择BRCA（indexII），LUSC（指数-III），SKCM（指数-I）和STAD（指数-III）作为研究模型，这是因为褪黑激素微环境影响这四种肿瘤的预后和免疫特征。从结果可以看出，在低指数亚组中富集与缺氧，炎症，增殖，转移和DNA损伤相关的基因组，表明褪黑激素可能在癌症发展和进展中发挥抗肿瘤作用。

结果5：褪黑激素微环境分类的临床意义综述

总结了肿瘤褪黑素能微环境分类的生物学和临床相关性。 总之，数据表明，在BRCA，LUSC，SKCM和STAD患者中，降低褪黑激素合成/代谢指数，其刻画肿瘤微环境中循环褪黑激素合成和代谢的速率，与生存率降低以及更高体细胞突变和肿瘤抗原水平有关。

到这里这篇文献解读就结束了，是不是感觉好多可以学习借鉴的地方呢。

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