无实验、可借鉴：新型预后模型的构建

背景迄今为止，准确预测异柠檬酸脱氢酶(IDH)野生型胶质母细胞瘤(GBM)的预后仍具有挑战性。该研究旨在构建和验证一个稳健的IDH野生型GBM (COVPRIG)预后模型，使用一种新的指标，基因-基因(G × G)相互作用来预测总生存率，并探索分子和细胞基础。

背景

胶质母细胞瘤(GBM)是最常见和最具破坏性的脑恶性肿瘤。尽管有标准的治疗方法，病人的结果仍然不令人满意。异柠檬酸脱氢酶(IDH)基因突变在碳水化合物代谢、肿瘤微环境(TME)中起重要作用，并参与损害抗肿瘤免疫反应。大约90%的GBM是IDH野生型，其代表了最致命的神经胶质瘤亚型。由于缺乏有效的治疗手段，因此迫切需要准确预测IDH野生型GBM的预后，为患者量身定制治疗方案，提高临床管理水平。研究表明，位于神经和胶质瘤生物学界面的干细胞样肿瘤细胞在肿瘤进展和治疗耐药中是必不可少的。此外，以CDK4为特征的神经祖细胞样(NPC样)肿瘤细胞已在GBM中定义。这些细胞保留了分化成其他细胞的潜能，并在神经元活动诱导的钙信号下具有增强的侵袭能力。尽管是理想的治疗靶点，但NPC样肿瘤细胞固有的细胞毒性试剂耐药性促使人们对这些细胞的癌症生物学有了更深入的了解。在这项研究中，作者通过引入一个新的参数G × G相互作用,建立了一个稳健的IDH野生型GBM预后模型，以有效识别高死亡风险患者。此外，全面的生物信息学分析确定了NPC样细胞的一个子集是导致不利结果的重要因素。

结果

G×G相互作用的筛选及构建并验证COVPRIG模型

作者首先使用基于Cox-ph模型的方法，筛选93,961个G × G相互作用中的6个，形成最优组合，与年龄一起组成COVPRIG模型。流程图如所示。

：工作流程概述。

COVPRIG的预后意义

为了证明COVPRIG的预后意义，根据中值将样本分为高风险组和低风险组。作者k-M分析发现，COVPRIG评分增加，提示总体生存率显著下降。ROC曲线显示，COVPRIG在TCGA RNA-seq和CGGA693数据库中的预测性较好。此外，作者基于RNA-seq构建了列线图。由于IDH野生型GBM占GBM样品的大多数，因此也测试了COVPRIG在整个GBM(包括IDH突变体)中的性能。从六个队列中共收集了956份样本。单变量Cox分析发现，COVPRIG评分增加预示不利结果。因此，COVPRIG也适用于IDH突变状态未知的GBM（）。

:COVPRIG的构建和评估。

COVPRIG与现有模型的比较

为了与以往的研究进行比较，作者进行了系统的文献综述。总共从Pubmed和科学网上收集了258条记录。通过对标题和摘要的评价，排除了69条重复记录和54条无关记录。作者通过分析比较发现，COVPRIG的表现优于其他现有模型（）。

:IDH野生型GBM预后模型的系统综述。

COVPRIG的分子基础

作者进一步探究了与基于COVPRIG的风险群体相关的分子基础。基于DEGs的功能富集分析显示，在高风险组中上调的基因富集在与ECM相关的信号通路中，而在低风险组中上调的基因主要富集在干扰素α反应通路中。去进化算法在高风险组中识别出较高比例的调节性T细胞和M0巨噬细胞，表明存在免疫抑制性TME。此外，TIDE算法在低风险组中识别出更多对ICI治疗有潜在反应的样本。总体而言，这些结果表明COVPRIG高风险组的TME更具免疫抑制性。为了获得更深入的了解，作者采用了三个scRNA-seq数据集初级GBM被整合用于下游分析（）。

:NPC样肿瘤细胞与不良结果之间关联。

此外，作者鉴定出了NPC样肿瘤细胞的两个亚群。NPC样1独特地表达METTL1、ATP23和CYP27B1，并具有不同于NPC样2的转录调控网络。NPC样转录因子的高可信度靶基因主要富集在E2F靶中，它与细胞周期控制相关。因此，NPC样蛋白1可能通过调节这些细胞的功能参与细胞外基质的调节。Cellchat发现NPC样1主要以PTN、MIF、APP和CD99依赖的方式与MES样细胞和单核细胞/巨噬细胞相互作用（）。

：NPC样细胞特异表达的NPC样1。

讨论

多种机制决定了IDH野生型GBM患者的异质性预后。由于GBM缺乏非常有效的治疗方法，临床医生有必要评估死亡风险并决定可用的治疗方法，以最大限度地提高个体的临床获益。障碍包括可用于研究的数据有限，以及潜在的地理和人口统计学差异。在此，作者使用G × G相互作用构建了一个预后模型，大大增加了具有预后意义的常见候选物的数量。此外，作者阐述了COVPRIG的分子基础。失调基因主要集中在ECM相关的信号通路中，提示COVPRIG高危人群具有ECM重构的特征。AUCell确定了单核细胞/巨噬细胞和一些MES样细胞的ECM相关途径之间的关联，与先前的研究一致。有趣的是，AUCell和Scissor都发现在COVPRIG高风险组中上调的基因主要集中在NPC样1中，这表明COVPRIG高风险组的不利结果是由NPC样1驱动的，与NPC样细胞相关的肿瘤侵袭依赖于其与包括巨噬细胞和MES样细胞在内的细胞的相互作用。作者阐述了NPC样1的基因表达、转录调控和必需细胞通讯分子，这可能为后续研究和针对这些细胞的治疗提供初步基础。本研究为准确判断IDH野生型GBM的预后提供了参考。此外，作者总共筛选了6对基因用于构建COV- PRIG，包括RIT2和OAS1、HOXA5和MLLT11、SLC1A2和FAM189A2、LOXL1和NCAPG、C21orf62和GOLGA8A，以及UBE2S和NRXN1。该研究为GBM提供了一种适用于微阵列和RNA测序数据的可靠的预后工具，强调了一类神经元祖细胞在GBM不良预后中的作用。这些研究成果可为今后的研究提供依据。

思路总结

作者首先对4个独立跨种族队列共800个样本的单因素和多因素Cox回归分析。通过系统的文献综述，对预测功效进行综合评估，并与以前的模型进行比较。最后，COVPRIG的分子基础通过基于大块肿瘤和单细胞的数据集的综合分析得以阐明。

看到最后，我们可以发现本篇是一片逻辑性很强的生信加文献综述的文章，故事性很强，借鉴性极强。