一个正常的癌症免疫循环是对免疫检查点抑制剂做出具有临床响应的先决条件。只有当循环的每一步都被激活并正常运行时，免疫检查点抑制剂才会诱导有意义的免疫反应。 

理想情况下，治疗应考虑癌症免疫循环的每一个步骤，并提供个性化的治疗方法，从而适应个别患者特定癌症免疫循环的功能障碍。

癌症免疫循环包括启动临床有效的T细胞介导免疫应答的几个步骤：

① 肿瘤细胞释放抗原；

② 抗原提呈细胞（APC）的抗原摄取；

③ 通过淋巴管系统将APCs运送至局部淋巴结；

④ 抗原呈递给局部淋巴结中的幼稚T细胞；

⑤ 局部淋巴结中T细胞的激活；

⑥ T细胞通过血流到达局部肿瘤部位；

⑦ 肿瘤微环境中T细胞介导的免疫应答。

癌症免疫循环的所有步骤都需要正常运作，以产生有效的免疫应答。但在癌症患者中，癌症免疫循环可能受损，缺乏有效的抗肿瘤免疫，从而导致癌症的发展和进展。

其中，局部淋巴结中T细胞启动受损——免疫检查点信号传导，可导致癌症免疫周期受损。

相应地，免疫检查点阻断，阻断T细胞激活的抑制信号，在治疗癌症中已经显示出巨大的成功，但是肿瘤细胞它从来不按套路出牌！这也是为什么免疫治疗获益仅仅局限于一小部分患者。

正常情况下，细胞死亡是维持组织机能和形态所必需的，包括细胞主动死亡——程序性死亡、细胞凋亡和细胞被动死亡即细胞坏死。但是，肿瘤细胞就比较鸡贼，它会想尽一切办法和方式逃避“制裁”，免疫逃逸就是重要的一环。

什么是肿瘤免疫逃逸？

肿瘤免疫逃逸（Tumor immune escape）最早起源于20世纪70年代的Burnet等人提出的免疫监视学说（Immune surveillance theory），认为机体的免疫系统可以对“非己”的突变细胞发挥监视作用，并可通过细胞免疫机制特异性地清除，以保持机体内环境的稳定。然而，肿瘤细胞可以通过多种机制逃避机体免疫系统识别和攻击，从而得以在体内生存和增殖的现象。当突变细胞在各种因素的作用下逃脱机体免疫系统的监视时，便可在体内迅速分裂增殖，加速肿瘤的恶化。

导致直接逃逸的机制包括：

Ø 肿瘤下调表达肿瘤抗原：肿瘤通过下调肿瘤特异性抗原或相关抗原的表达，逃避T细胞的特异性免疫识别。

Ø 肿瘤自身的弱免疫原性：免疫原性较强的肿瘤细胞可以诱导有效的抗肿瘤免疫应答而易被清除，但是，免疫原性相对较弱的肿瘤细胞则能逃脱免疫系统的监视而选择性地增殖。

Ø 肿瘤抗原的封闭：肿瘤细胞可释放出可溶性抗原分子，与抗肿瘤抗体结合形成复合物，与Fe受体结合，这种对抗肿瘤抗体的消耗和对Fe受体的封闭妨碍了免疫细胞发挥ADCC效应。

Ø 肿瘤细胞低表达MHC分子：MHC I类分子提呈功能的缺乏常常是导致肿瘤免疫逃逸的主要原因之一，并且大多实体瘤均不表达MHC Ⅱ类分子，因此不能有效激活T辅助细胞。

Ø 肿瘤细胞缺乏共刺激分子：即使肿瘤细胞可以通过其表面的MHC分子将肿瘤抗原直接提呈给T细胞，但由于缺乏共刺激信号，也不能激活T细胞，导致T细胞免疫无应答甚至诱导耐受。

Ø 肿瘤凋亡制止：Fas属于TNF受体家族，与其配体FasL结合能介导细胞凋亡。一方面肿瘤细胞本身只表达少量或不表达Fas，使其可以免受自身或免疫细胞的攻击，另一方面肿瘤细胞通过主动表达FasL对浸润的Fas阳性的效应细胞进行杀伤。

肿瘤还可以通过起肿瘤微环境为其免疫逃逸提供便利：

l 肿瘤相关免疫抑制因子：包括转化生长因子β（TGF-β）、白介素10（IL-10）、前列腺素E2（PDE2）、B7-Hs共抑制分子、趋化因子、代谢酶等。

l 肿瘤相关免疫抑制性细胞：

（1）调节性T细胞（Treg）：是一个异质性的群体，肿瘤微环境中的趋化因子通过Treg的受体CCR4，将胸腺、骨髓、淋巴结及外周的自然产生Treg募集至肿瘤进而抑制免疫。

（2）肿瘤相关巨噬细胞（TAM）：在肝癌、肺癌和乳腺癌等肿瘤组织中，非但不能清除肿瘤，反而主动抑制机体免疫应答，在肿瘤发生发展和转移中起了“帮凶”的作用。

（3）髓系来源的抑制性细胞（MDSC）：能表达多种促血管生成因子，直接促进肿瘤血管形成，同时能通过高表达的ARG1、iNOS和ROS抑制T细胞介导的适应性抗肿瘤免疫以及NK与巨噬介导的天然抗肿瘤免疫。

l 炎症反应：免疫细胞能够通过向肿瘤微环境释放多种活性因子促进癌症的进展，这些因子包括：促进肿瘤增殖的生长因子、抑制肿瘤凋亡的生存因子、促肿瘤血管生成因子、促进组织重塑以及肿瘤侵袭转移的基质蛋白酶、促进上皮间质化的诱导因子等。

在某些肿瘤类型中，炎症反应在早期细胞癌变阶段就已出现，并参与促进肿瘤的发生。组织局部微环境，通过调节炎症网络或“炎症的内容”，决定了炎症究竟是起着清除还是帮助肿瘤的作用。还有重要的一点，不同细胞亚群之间的相互通信使肿瘤组织能够增殖、迁移和逃避免疫反应。

所以，肿瘤进化成免疫“隐形人”，又给自己创造了有利的环境，问题来了：

我们怎么能从多样本大数据中探究免疫逃逸的软肋？

如何找到一种方式预测患者适合的个性化治疗方向？

疗效好的患者有哪些特点，疗效差的患者又是如何败给了免疫逃逸？

针对免疫逃逸该如何生信？

不需要“头大”，小编已经拟好了解决方案，不过数量有限。

还需思量一下的，最多有24小时，明天公开思路整理。