大家好，今天给大家带来的文献解读是今年2月发表在Clinical Cancer Research（IF：10.107）的一篇文章，这篇文章主要讲的是基线ctDNA在左侧转移性结直肠癌研究中的附加价值。

基线循环肿瘤DNA分析在左侧转移性结直肠癌患者的附加价值方法该研究纳入了120例患有左侧，RAS和BRAF野生型，HER2阴性和微卫星稳定型的转移性结直肠癌（mCRC）患者，他们预先接受了FOLFOX-帕尼单抗的治疗。研究者对基线血浆样本中的14个基因进行了基于扩增子的基因组分析，并将这些数据与肿瘤组织深度测序结果进行了比较。分类数据的分布采用卡方检验和Fisher精确检验。连续非参数数据的比较采用Mann-Whitney U检验。采用单变量Cox回归对右删失变量进行建模。采用一维k-均值算法对相关耐药突变的变异等位基因分数（VAF）阈值及与预后的相关性进行建模。此外，分析过程还使用了ggplot2、dplyr、survminer、survival和finalfit R软件包。结果患者群体A显示了最终队列中检测到的所有ctDNA改变的热图。EGFR是上皮生长因子细胞增殖和信号传导的受体，对于可能与抗EGFR治疗耐药相关的基因，液体活检（LB）中分别有10例和15例患者存在RAS和PI3KCA突变，其中只有4例患者同时出现RAS和PI3KCA突变。表1显示了特异的RAS或PI3KCA突变，founder/克隆突变，如TP53或APC，ctDNA中每个突变的VAF以及匹配肿瘤组织中的RAS和PI3KCA状态。

表1ctDNA突变的预后影响B和1C分别展示了在ctDNA中检测到的每个基因突变对无进展生存期（PFS）和总体生存期（OS）的影响。对于可能在抗EGFR治疗中起作用的基因，与ctDNA中携带RAS突变的患者与RAS野生型亚组相比，PFS和OS都明显更差(A-B)。同时，在ctDNA中携带PIK3CA突变的患者与野生型亚组相比，也观察到了类似的结果(C-D)。此外，同时携带PIK3CA和KRAS突变的患者与仅携带其中一种突变的患者相比，PFS和OS都更差。表2显示了ctDNA中RAS和PI3KCA状态对肿瘤反应动力学的影响，根据实体肿瘤的疗效评价标准（RECIST） 和ETS，基线ctDNA中RAS突变的存在与总体反应显著相关，并趋向于与DoR显著相关，而PI3KCA状态与这些参数均无关（注：早期肿瘤缩小（ETS）指的是治疗早期进行评价时肿瘤体积收缩率，可作为预测肿瘤预后的重要指标，DoR为缓解程度）。

表2 基于基线ctDNA中RAS和PIK3CA突变状态汇总总体反应率

液体活检与肿瘤组织NGS的比较液体活检和组织NGS在RAS和PI3KCA突变方面呈现出一致性。RAS基因突变的总符合率为109/120(90.8%)，PI3KCA基因突变的总符合率为111/120(92.5%)，而突变样本(液体活检或肿瘤组织)中RAS基因突变的阳性符合率仅为5/16(31.3%)，PI3KCA基因突变的阳性符合率为8/17(47.1%)。仅在肿瘤组织中发现RAS或PI3KCA突变而不在液体活检中发现的患者非常少。RAS和PI3KCA变异等位基因分数在液体活检中的作用LB中RAS和PIK3CA突变的VAF中位数分别为1.3%和17.1%。在与组织NGS呈阳性符合率的患者中，液体活检里此类突变的中位VAF更高(A，D)。RAS VAF也与ETS(B)和DoR(C)显著相关，而PIK3CA VAF状态的这种关联并不显著(E，F)。根据其分布得出的VAF阈值，研究者将具有RAS或PIK3CA突变的患者分为克隆亚组（VAF≥5%）、亚克隆亚组（VAF<5%)和无ctDNA突变的患者。与全部野生型相比，克隆亚组的pfs和OS最差(A，B)。

到这里这篇文章的解析就基本结束了，该文章的研究意义在于基线ctDNA分析可能会为肿瘤组织检测增加价值，ctDNA能够为mCRC患者提供更好的治疗选择。参考文献：The added value of baseline circulating tumor DNA profiling in patients with molecularly hyperselected, left-sided metastatic colorectal cancer