胃弥漫大B细胞淋巴瘤合并印戒细胞癌案例

胃癌是发生于胃黏膜的最常见恶性上皮性肿瘤，胃原发性淋巴瘤是最常见的结外淋巴瘤，但是胃癌合并淋巴瘤比较少见，本文将胃弥漫大B细胞淋巴瘤合并胃印戒细胞癌的案例共享，以供优秀临床医生学习。

背景知识介绍：

非霍奇金淋巴瘤（NHL）为淋巴造血系统恶性肿瘤，发病率和致死率均较高，其累积死亡风险为0.26。

弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是非霍奇金淋巴瘤中最常见的病理亚型,占所有NHL的30%～40%。DLBCL具有高度异质性,不同亚型具有不同的临床特征、遗传学改变及治疗反应。

（弥漫大B细胞淋巴瘤nccn指南）

R-CHOP（利妥昔单抗+环磷酰胺+阿霉素+长春新碱/长春地辛+泼尼松）是目前治疗DLBCL的标准方案,然而仍有30%～40%的患者存在耐药和复发等问题。

而原发性胃肠道非霍奇金淋巴瘤是结外淋巴瘤中最常见的类型之一，占结外淋巴瘤的30%～40%。

胃印戒细胞癌作为胃癌中的一种特殊类型，世界卫生组织（WHO）将肿瘤组织主要成分（>50%）由印戒细胞（具有突出胞浆黏蛋白的肿瘤细胞）组成的腺癌定义为印戒细胞癌。

与肠型胃癌相似，胃印戒细胞癌起源于胃黏膜固有层中胃腺体的峡部及颈上部未分化干细胞，因癌细胞分泌大量黏液但多不排出胞外，致使胞浆内黏液增多将细胞核挤压至一侧，使整个癌细胞呈印戒状而得名。

（胃印戒细胞癌）

胃印戒细胞癌发病率占原发性胃癌的3.4%～39%，且近年来在逐渐上升。胃印戒细胞癌好发于胃中下1/3处，倾向于女性患者，发病年龄55～61岁，较胃非印戒细胞癌患者平均发病年龄提前。

胃癌的病理分型主要包括Borrmann分型、Lauren分型和WHO分型。胃印戒细胞癌本身是WHO分型中的一种。Lauren分型中将胃癌分为肠型、弥漫型、混合性和不确定性胃癌。胃印戒细胞癌更多趋向于弥漫型、低分化，胃远端好发，许多患者发现时病情已经进展到晚期（Ⅲ期或Ⅳ期）。

（胃印戒细胞癌）

下面我们来学习一例胃弥漫大B细胞淋巴瘤合并印戒细胞癌的经典案例。

患者男性，70岁，2020年1月出现胃部不适，进食不畅，伴反酸、胃痛症状，未予重视，半年体质量减轻约15kg，上述症状逐步加重，为求进一步诊治来山西省肿瘤医院。

查体：

上腹部轻压痛，其余未触及明显异常。

血清肿瘤标志物：

糖类抗原（CA）19-955．37U/mL、CA72-4250U/mL、CA24231．73U/mL、癌胚抗原（CEA）57．33μg/L均高于正常参考值。

腹部CT示：

胃体（）及胃窦（）不均匀增厚，胃体最厚处约1．4cm，胃窦最厚处约2．1cm，考虑胃癌。

食管镜＋胃十二指肠镜示：

胃体上部小弯侧见2处溃疡（），覆白苔，周边充血、糜烂、质脆；

胃窦见巨大溃疡性肿物（），覆污苔，质脆。

病理检测胃镜活检组织，眼观：

胃体，灰白不整形组织2块，直径0．2～0．4cm；

胃窦，灰白不整形组织2块，直径0．2～0．3cm。

光镜：

胃体：黏膜内可见弥漫片状核大异型细胞，瘤细胞中等偏大，异型性明显（），核分裂象易见，符合恶性肿瘤，周围黏膜慢性中度萎缩性胃炎，幽门螺杆菌＋。

胃窦：黏膜内可见弥漫片状印戒样细胞（）。

免疫表型：

胃体：核大异型细胞AE1/AE3（）、人角蛋白抗原决定簇（Cam5．2）、突触素（Syn）、嗜铬蛋白颗粒A（CgA）、分化簇（CD）3、CD10、间变型淋巴瘤激酶1（ALK-1）、B淋巴细胞凋亡相关基因-6（BCL-6）阴性；

CD20（）、CD15、CD30、B细胞特异性激活蛋白5（PAX5）、B细胞转录共调解因子（Bob1）、八聚体转录因子（Oct2）、多发性骨髓瘤癌基因1（MUM1）（）阳性，Ki-67阳性指数约80％。

胃窦：印戒样细胞AE1/AE3、Cam5．2阳性，Ki-67阳性指数约50％，HER-2（0）。

病理诊断：

胃体：弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL），非生发中心来源（non-GCB）型。

胃窦：印戒细胞癌。

随访：

该患者肺功能示重度弥散功能障碍，未行根治性全胃切除术，临床予以多西他赛120mg＋卡培他滨方案化疗2周期，辅助放疗及抗HP治疗。

血液科会诊：

建议行利妥昔单抗+环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼龙（R-CHOP）方案，但患者胃部不适、胃痛等症状较前明显缓解，家属要求原方案化疗。

治疗过程中出现Ⅳ度骨髓抑制，给予重组人粒细胞刺激因子升白治疗，但最终入院治疗2个月死于肺部感染合并心力衰竭。

讨论：

胃癌是发病率第一的恶性消化道肿瘤，居恶性肿瘤死亡人数的第4位。胃原发性淋巴瘤虽然发病率较低，但却也占其总发病率的30％。其中DLBCL和黏膜相关淋巴组织（MALT）淋巴瘤是最常见的病理类型。但胃癌合并淋巴瘤很少见，其中一部分是以碰撞瘤的形式发生，即两种不同起源的肿瘤同时发生于同一肿块，但相互不发生融合或移行。

（原发胃弥漫大B细胞淋巴瘤）

这类病例的回顾性分析表明患者多以老年男性为主，以腹部不适、恶性、食欲减退等非特异性症状为主，MALT淋巴瘤合并早期高分化腺癌是最常见的组合方式。Hp可能是这类肿瘤的重要发病因素，Hp长期感染引起胃黏膜的慢性萎缩性胃炎和肠上皮化生是肠型胃癌的重要癌前病变。此外，Hp感染促使胃黏膜内淋巴细胞增生，长期慢性的持续刺激引起Hp特异性T细胞不断刺激MALT中多克隆B细胞增殖，在此微环境中一些重要的抑癌基因的失活或者癌基因的激活促使单克隆性肿瘤的发生，逐步成为占据主导地位的优势克隆，进而发展成为为MALT淋巴瘤，数据显示70％～95％的MALT淋巴瘤Hp阳性。胃切除术后的残胃发生胃癌合并淋巴瘤的个案报道也支持这种慢性炎症学说。还有一部分病例中胃癌与淋巴瘤成分并不紧密相邻形成同一肿块，严格来说不属于碰撞瘤范畴，属于多原发癌或多重癌。另外，DLBCL属于异质性肿瘤，除原发性以外还可继发于包括MALT淋巴瘤在内的低级别淋巴瘤的高级别转化；更罕见的情况不除外DLBCL累及胃并与原发性胃癌形成碰撞瘤的可能性。值得注意的是，不论上述哪一类起源，淋巴瘤肿物最大径往往大于胃癌，提示两者中淋巴瘤可能是更早发生的成分。

（体弥漫大B细胞淋巴瘤IE期低危组治疗和检查结果）

有研究表明非霍奇金淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤患者继发其他恶性肿瘤的发病率高于健康人。

这两类肿瘤的危险因素和发病机制尚有待研究，目前可能的危险因素包括淋巴瘤的化学治疗、自体干细胞移植、环境的暴露（如辐射）、年龄、吸烟、种族以及基因突变等。

由于胃淋巴瘤合并腺癌病例比较少见，根治性手术之后的化疗方案尚无统一共识。虽然大部分淋巴瘤比胃癌体积大，但是胃癌的浸润深度及预后更差，所以针对胃癌的化疗方案往往有更好的治疗效果。同时一些合并早期胃癌的病例中针对淋巴瘤的化疗方案和Hp的根除治疗也是重要的治疗手段。

总结见解：

本例DLBCL合并印戒细胞癌的病例，国内外文献相对少见，本例最大不足为该患者未行根治性切除手术，术后病理的缺失对于诊断及治疗影响均较大，虽然多西他赛＋卡培他滨的化疗方案明显改善患者症状，但较大的肿瘤负荷及严重的化疗并发症影响了患者的预后。

胃淋巴瘤临床表现、影像学检查、血液肿瘤标志物以及胃镜检查均没有很好的特异性及敏感性，仅极少数病例术前诊断明确，术前小活检极易漏诊误诊。希望病理及临床医师对于此类病例保持警觉，能够做到早期诊断、避免误诊漏诊、及时合理的治疗。