结直肠癌（CRC）是全球第三大常见癌症，尽管局部性 CRC 生存率高，但转移性CRC的5年生存率仅约为11%。

错配修复基因突变导致微卫星不稳定性（MSI）和体细胞突变，形成新抗原，新抗原被认为使具有高 MSI 的结肠癌比具有低 MSI 的 CRC 更具免疫原性。

此外，MSI-H 是常染色体显性林奇综合征 (LS) 中 CRC 的标志，它使人患 CRC 的风险增加 40%–80%。

与其他 CRC 相比，MSI-H 肿瘤富含免疫细胞，局部性MSI-H肿瘤的复发率较低，但仍有30%-50%的MSI-H CRC患者对免疫检查点抑制剂（ICI）的治疗没有反应。

在 90% 的 MSI-H CRC 病例和 15% 的 MSI-L CRC 病例中，存在 TGFβRII 的特定失活移码突变。2017年，挪威奥斯陆大学医学院研究人员称，他们在对多肽疫苗长期有反应的患者体内，分离了一种针对 TGFβRII 突变的 HLA-A2 限制性TCR，称为Radium-1，并申请专利：CN109328196B。

在体外，可以重定向 T 细胞至表达 TGFβRII 移码突变的CRC细胞系，体内研究中，Radium-1 TCR 在小鼠模型中抑制了CRC的生长并提高了存活率。

近期，该团队又报道了在患有 LS 和晚期转移性 MSI-H CRC 的患者中，首次使用 mRNA 电穿孔进行瞬时表达 Radium-1 TCR 在临床患者中应用，相关文章以简报形式，发表在Cell ASGCT系列杂志《Molecular Therapy》上。

/ 01 /病例介绍

一名 42 岁的 LS 患者被诊断为结直肠 MSI-H 腺癌，并伴有肝脏转移。尽管接受了化疗，但病情在结肠全切除术后仍出现进展，但病情稳定下来，然后在 2 年内持续 35 个周期的帕博利珠单抗治疗，疾病缓慢进展。

考虑到他过去在化疗中病情进展且治疗选择有限，他选择继续接受免疫检查点抑制剂（ICI）治疗。然而，之后他的病情迅速进展。

图1患者临床病程及T细胞功能表征

在停止 ICI 治疗两个月后，患者有新的肺部病变，并出现广泛肝脏转移，引起肝内胆汁淤积，门静脉受压导致脾脏肿大和下腔静脉受压。此外，从胃肠道腔内、淋巴结和腹膜后处发现了转移灶。

随后，患者在 6 周内接受了12次电穿孔 mRNA 瞬时表达 Radium-1 TCR-T 细胞的全身输注治疗（图1A），Radium-1 TCR-T 细胞的功能数据如图1B和C。

输注剂量如上所示，治疗总体耐受性良好，输注后仅出现轻微的低烧副作用，未遇到显著毒性。

/ 02 /Radium-1 TCR T 细胞的表型描述

根据流式细胞术分析，扩增和电穿孔 mRNA 的 Radium-1 T 细胞中，CD8 T细胞数量约为CD4 T细胞的两倍（图1D），这些T细胞主要为幼稚T （TN）和效应记忆 T 细胞（TEM），中央记忆 T 细胞（TCM）数量较少（图1E）。

输注的 Radium-1 TCR-T 细胞活力为82％–95％，少于10％的输注的Radium-1 电穿孔 T 细胞表达 PD1，TIM3或LAG3，而更高比例的CD4 + T细胞（28.3％）和CD8 + T细胞（37.1％）表达TIGIT（图1F）。

此外，大多数CD8+ T细胞表达 CD39 和 CD73 调节/耗竭标记，而只有少数CD4+ T细胞表达该标记（图1F）。

/ 03 /血浆细胞因子对 Radium-1 T 细胞输注的反应

在 Radium-1 T 细胞输注期间，观察到促肿瘤和抗肿瘤细胞因子在外周血中的表达谱。其中，CXCL10 的表达明显上调，尽管在最后一次输注时已降至基线水平（图2A）。

图2外周血细胞因子水平与肿瘤反应

此外，两种抗肿瘤细胞因子 IL-2 和 IL-12 以及多效性细胞因子 IL-10 最初略有增加，然后降至之前的水平，在治疗的最后一周和治疗结束后再次增加（图2B）。

促肿瘤生长因子 PDGF-BB、CCL5 和 VEGF 在治疗期间下调，然后在治疗结束后显著上调。IL-8（CXCL8）的水平最初增加，然后下降至基线水平，但在治疗结束时再次上升（图2C，D）。

/ 04 /Radium-1 T 细胞治疗的抗肿瘤活性

通过 CT 监测了肿瘤病变的大小，在各个病变中观察到混合肿瘤反应，但当将治疗前 CT 与治疗完成 10 周的 CT 进行比较时，根据 RECIST 1.1 标准，患者的病情稳定（图2E），这在检测的 CEA（癌胚抗原）肿瘤标志物值时得到证实（图2F）。

根据患者的广泛、化疗无效并且进展迅速的病情，其生存期超出预期。在完成 Radium-1 TCR 输注治疗 6 个月（190 天）后死于疾病。

Radium-1 T 细胞输注耐受性良好，没有严重的副作用，输注后 1-2 天仅有低烧和寒战，没有观察到严重的副作用。治疗过程中，患者血液状况和代谢指标总体稳定。